Рак виникає з поєднання генетичних мутацій і епігенетичних змін, які порушують нормальну клітинну поведінку. Хоча генетичні зміни передбачають прямі модифікації до послідовності ДНК, епігенетичні модифікації, такі як ДНК метилювання, може регулювати активність генів без зміни основного коду. Патерни метилювання ДНК є важливим для підтримки належного експресії генів при розробці і в дорослих тканинах, але коли ці візерунки стають спотворені, вони можуть приводити ініціацію і прогресування багатьох раку. Розуміння, як метилювання зміни сприяють утворенню пухлини, забезпечує критичне уявлення про раннє виявлення, прогноз і розвиток цільових терапевтичних захворювань.

Розуміння етилації ДНК

Метеорація ДНК – це біохімічний процес, в якому додається метильна група до п'ятого вуглецю цитозинової бази, як правило, в контексті CpG dinucleotide (цитосину, що слідує гіаніном). Ця реакція каталізується сім'єю ферментів, відомих як ДНК метилтрансферази (DNMT), включаючи DNMT1, DNMT3A і DNMT3B. У нормальних клітинах CpG сайти не рівномірно розподілені; вони часто кластеровані в регіонах, які називаються CpG острови, зазвичай трансляційні речовини , які сприяють поширенню гени гени гена хрома хрома етитри.

Мететилаційні візерунки створюються під час ранньої ембріонічної розробки і вірно підтримуються через клітинний поділ. Ця епігенетична марка грає фундаментальну роль в X-хромосомному інактивації, геномікорекції, а також сильню репетивних елементів. У соматичних клітинах, близько 60–80% сайтів CpG метизовані, але острови CpG поблизу активних генних промоторів залишаються переважно неетиленими. Точне регулювання цього рельєфного ландшафту є важливим для нормальної фізіології, і будь-який збоїн може мати глибокі наслідки.

Викрійки етилових візерунків в нормальній клітинній функції

Роль у розробці та диференціації

Під час ембріонезу хвилі глобального деметиляції та реметиляції створять епігеноми, що дозволяють клітинам приймати різні ідентичності. Застосування етилізації тканин допомагають виснажливим лінійкам-неприйнятим генам при підтримці виразу тих, які необхідні для спеціалізованої функції. Наприклад, стеблочні клітини мають порівняно відкритий, гіпометильований геном, в той час як диференційні клітини показують більш обмежені, гіперметизовані області при розвитку генів.

Геомічний відбиток

Відбиті гени виражаються в батьківсько-рігінному порядку, з малюнком, керованому диференціальною метилацією при розподілі контрольних регіонів. Цей механізм забезпечує, що тільки одна копія певних генів є активним, і помилки в відбитку може призвести до розвитку розладів, таких як синдром Бекцез-Відеман, а також схильність до раку дитинства, як пухлина Вімлес.

Пилки метилації в раку

У ракі нормальний рельєфний ландшафт рясно порушується. Тюмори експонують два основних класи метилювання аберранта: гіперметилації островів CpG при пухлинних пригнічах гена промоторів і глобалової гіпометиляції] у геномі. Ці зміни часто виникають на рано в карциногенезу і можуть претендувати накопичення генетичних мутацій.

Сила для стимулювання гіперметиляції та пухлинного стиску

Гіперметилізація островів СРГ у проліфераційних регіонах генів пухлинного придушення призводить до їх транскриптового зміщення, ефективно знімаючи критичні гальма на проліферації клітин. До прикладів відносяться:

  • p16INK4a] (CDKN2A): Частково метилюється в багатьох твердих пухлинах, включаючи легенів, грудей, і колоректальні раки, що призводять до втрати клітинного циклу управління.
  • BRCA1]: Гіперметика промотора BRCA1 міститься в підмножині грудей і яєчників, що викликає фенотип схожий на спадкові мутації BRCA1.
  • МЛХ1]: Мететиляція МЛХ1 є загальною причиною нестабільності мікросупутника в спіродикичному кольоріекальному, ендометрічному та шлунковому раку.
  • MGMT]: Сильнецування гена цього відновлення ДНК через пропагування метилування частих у гліомасі і може впливати на відповідь на лущення хіміотерапії.

Ці приклади ілюструють, як епігенетичне заслінення може відключити шлях пухлини пригнічної доріжки без необхідності мутації по послідовності ДНК, що пропонує альтернативний маршрут до онкогенезу.

Глобальна гіпометилізація та геномна нездатність

Хоча гіперметиляція впливає на специфічні лощі, багато раку також відображають поширену втрату метиляції, зокрема в повторюваних послідовностях, ретротранспозонах і генних органах. Гіпометилація може активувати пізніх онкогенів (наприклад, R-RAS], S100A4]) і реагувати транспозитивні елементи, що призводять до збільшення гуномічної нестабільності. Крім того, гіпометика центрометричних і перицентромеометричних регіонів сприяє евплої, залмарку агресивних раку.

Вплив на гене експресії та клітинні шляхи

Вимірювання етилізації не просто перетворюються гени на або вимкнено; вони можуть переоцінювати цілі сигнальні мережі. Наприклад, гіперметика CDH1] промотор (encoding E-cadherin) знижує адгезію клітин, сприяє вторгнення і метастаз. Гіпометилізація uPA] і uPAR призводить до збільшення додаткової матриці деградації, подальше спрощення метастатичних змін. Крім того, метилпресо може змінитися.

Інтерплемент між метилуванням та іншими епігенетичними модифікаціями, такими як ацетиляція гітона, подальше модулює хроматину структуру та доступність гена. У ракі ці синергічні дисрегуляції часто створюють самореагуючі петлі, що закривається клітинами в злоякісний стан.

Метилированние шаблони як біомаркери

Оскільки зміни метилації ДНК виникають рано, стійкі, і можуть бути виявлені в боділі рідинах (кров, сеча, табур), вони привабливі біомаркери для виявлення раку, стратифікація ризику та моніторинг. Кілька тестів на основі метилювання вже введені клінічні практики:

  • SEPT9] метилування в плазмі для скринінгу раку кольоровогоекту.
  • MGMT] статус метилювання в гліобластомасі для прогнозування відповіді на temozolomide.
  • RASSF1A і APC], метикаційні панелі, які навчаються для виявлення раку легенів та грудей.

За межами однолокальних профілів, геноміально-широкої метилювання може класифікувати пухлини в різні підтипи з різними прогнозами і терапевтичними вразливостями. Наприклад, CpG Island Mетилатор фенотип (CIMP)] визначає підмножину кольорових раку з великим гіперметилом і відмінними клінічними особливостями.

Епігенетичні терапевтичні етилації

Інгібітори ДНК етилтрансферази

Фармакологічні реверсифікації метилації аберранту виник як в'язкова терапевтична стратегія. Два інгібітори DNMT, 5-azacytidine (azacitidine) і ]5-aza-2'-deoxycytidine (decitabine)], схвалені генами U.S. Food and Drug Administration (FDA) для лікування мієлодипластикових синдромів (MDS) і гострої мієлоїдної лейкозії (Amethyl). Ці нуклеотидні аналоги

Комбінаційні підходи та стійкість

Клінічні відповіді на інгібітори одноагентного DNMT часто переходять, спонукають дослідження до комбінації терапевтичних захворювань. Ко-адміністрування з інгібіторами гігієнового деацетила (HDAC), такими як вороностат, може підвищити реактивацію генів. Крім того, об'єднання деметилуючих агентів з інгібіторами імунної точки (наприклад, PD-1 / PD-L1) слідкувати за тим, що деметилювання може посилити гени імунної зв'язки і збільшити імуногенність пухлини. Стійкий інгібіторам DNMT може виникати через препаратний efflux, посилений шляховий ремонт або адаптивні механізми рефінування метилування, необхідні метилування метилування метил.

Майбутні напрями в етилаційні дослідження

Епігеномна редагування

Потенції в CRISPR-інструментах тепер дозволяють точне метилювання або деметилювання на специфічних геномних локусах. Fusion of каталітичного мертвого Cas9 (dCas9) з DNMT3A або TET1 дозволяє точне маніпулювання метилувальних візерунків. У преклінічних моделях реактивація тигрових пригнічників пухлин через dCas9-TET1 показує обіцянку, потенційно пропонує більш вишукану альтернативу глобальному роз'ясненню.

Рідкі біопсії та ранньої детекції

Пиріг метилації в циркуляційній пухлинній ДНК (ctDNA) розроблені для багатоканальних ранних тестів виявлення. Ці засоби можуть виявити тканину походження і прогнозувати перекриття місяців до появи клінічних ознак. Наприклад, Галерея тест] з ГРИЛЬ використовує метилаційні візерунки для виявлення більш 50 раку з одного кровоплину. Як ці технології покращують, поширене скринінг може змінити догляд за раком до раніше, більш лікуються стадії.

Штучна розвідувальна розвідувальна система в аналізі етилізації

Інтегровані алгоритми машинного навчання все частіше застосовуються до великогабаритних метилувальних даних для виявлення нових біомаркерів, прогнозування результатів пацієнта та стратифікування реакції на лікування. Ці інструменти можуть інтегрувати дані метилювання з транограмами, мутаційними профілями та клінічними змінними, забезпечуючи комплексну картину епігеному пухлини.

Висновок

Метеорація ДНК відіграє незамінну роль у нормальному розвитку та клітинному ідентичності, проте її порушення є майже універсальною рисою раку. Промотера гіперметика генів пухлини пригнічальника пухлини, а глобальна гіпометиляція сприяє вегетативній нестабільності та активації онкогенів. Ці метилювання є потужними біомарками для ранньої виявлення, прогнозу та лікування, і вони представляють дієві цілі для епігенетичної терапії. Як дослідження продовжує розірвати складність раку метилового, нові інструменти - з епігеномної модифікації до рідкої біопсії та штучного інтелекту - поміщені трансформувати онкологію. Розуміння та експломічне призначення, що пропонуються, що раніше, що ракурсіональні схеми ракурсіонування, залишаються ефективнішена діагностика