Роль факторів росту в органній тканинній матрації
Вступ
Грот фактор] - клас природних з'являються білки, які виступають в якості ключових молекул сигналізації, що впливають на клітинну поведінку під час розвитку, гомеостазу та ремонту. Ці молекули зв'язуються з певними рецепторами трансмембрани на цільових клітинах, ініціюваючи внутрішньоклітинні каскади, які регулюють розмноження, диференціацію, міграції, виживання та апоптозу. Без факторів росту комплексний процес дозрівання тканин органа - переходу від недиференційованих прекурсорів клітин в повнофункціональні, структурно організовані тканини - глибшена хідна тканина післяматологія.
Розуміння факторів росту: класи та механізми сигналізації
Фактори росту - це підмножина цитокінів, як правило, дрібних, секретних білків, які діють локально (парарин або автокринове сигналізація) або, в деяких випадках системно (ендокрин). Вони класифікуються їх первинними клітинними цілями та структурними сім'ями. До основних сімей відносяться:
- EGF, TGF-α, HB-EGF; сприяння епітелію та мезенхімальної проліферації клітин та міграції.
- Фібробласт фактор росту (FGF) Родина – ФФГС 1–23; критичний для індукції мезодом, розвитку кінцівок та ангіогенезу.
- Васкулярний фактор ендотеліального росту (VEGF) Родина] – VEGF-A, -B, -C, -D; первинні драйвери судиногенезу та ангіогенезу.
- Трансформуючий фактор росту-β (TGF-β) Superfamily] – включає TGF-β, кісткові морфогенетичні білки (BMPs), активи та нодал; регулювання росту клітин, диференціації, апоптозу та екстраклітинного виробництва матриці.
- Neurotropins] – фактор росту Nerve (NGF), Brain-Derived Neurotrophic Factor (BDNF); необхідний для розвитку нейронної системи.
- Індулін-подібні фактори росту (IGFs)] – IGF-1, IGF-2; ефекти гормону росту на тканинному ріст і обміні.
- Platelet-Derived фактор росту (PDGF)] – сприяє знежиренню клітин сполучної тканини, загоєнню ран, утворенню судин.
Ноти фактора росту, що сигналізується на рецепторних кінази тирозин (RTKs) для більшості сімей (EGF, FGF, VEGF, PDGF, IGF), тоді як суперфімілі TGF-β використовують сиринові / трійчасті рецептори кінази. При зв'язанні ліганд, RTKs дімеризують і аутофосфату, рекрутують білки адаптаторів, які активують низькі доріжки, такі як Ras-MAPK, PI3K-Akt і JAK-STAT. TGF-β рецептори фосорилат Smad, які перемістили
Процес органної тканини матрації
Дозрівання тканин органа об’єднує послідовність координатних клітинних подій: поширення прогенів клітин, диференціація в спеціалізовані типи клітин, морфогенез (формування тканин), судинизація та функціональна дозрівання. Фактори росту служать магістральним регуляторам на кожному етапі.
Проліферація клітин і схильність до розширюваності
На початку органогенезу недіференційовані мезенхімальні та епітеліальні популяції прекурсорів швидко розширюються під впливом мітогенних факторів росту. Наприклад, сигналізація FGF10 від мезенхіма сприяє розмноженню легень епітеліальних прогенаторів, що призводять до розгалуження морфогенезу. Аналогічно, EGF та PDGF призводять до розширення нейрогенних прогеніторних клітин у розвитку мозку. Без цих сигналів, розмір та номер клітинки залишаються недостатньою для нормальної функції.
Диференціація клітин та лінійне специфікація
Після того, як достатній басейн прогенів існує, фактори росту прямі диференціації терміналів в конкретні типи клітин. Баланс між проліферативними і диференціаційних сигналів є делікатними. У підшлункової залози, наприклад, FGF і EGF підтримують проліферацію прогенів, при цьому видалення цих сигналів і додавання BMP або ретиноєвої кислоти викликає диференціацію в інсуліно-вироблюючі бета-клітини. У нирках гліальні клітинки-деревировані нейротрофічний фактор (GDNF) є важливим для сечови блочного розгалуження і нефроіндукції.
Морфогенез і тривимірна організація
Фактори росту також керують тканиною за допомогою хіміотокси і ремоделювання матриць. ФГФ, разом з соковим ходовим (Шх) і БМП, встановлюють градієнти, які з малюнком розвитку кінцівки, легень і нирок. VEGF набирає ендотеліальні клітини для формування судинних мереж, які вирівнюють з тканиною архітектурою. Результатом є високоорганізована, функціональна структура.
Васкуалізація та кисень / непристойна доставка
ВЕГФ є головним драйвером агіогенезу, але він діє на концерті з іншими факторами. Гіпоксія-індукований фактор (HIF-1α) регулює експресію ВВГФ в тканинах киснем, ініціюваючи капілярне розтягування. ПГФФ і ФГФ також сприяють рекрутингу перикоцитів і стабілізації настійних судин. Правильна судинизація не схильна до до дозрівання органів; тканини, які не можуть стати судинізованими підходами некрозу або розвитку.
Апоптоз і рефінансування
Запущена смерть клітин усуває перехідні структури і регулює цифри клітин, щоб відповідати функціональним вимогам. Міжцифрові веб-сайти розвитку рук, наприклад, видаляються BMP-індукованим апоптозом. Фактори росту також захищають клітинки від апоптозу; наприклад, NGF запобігає смерті симпатологічних нейронів під час інваляції цілі.
Основні фактори зростання в конкретних органних системах
Для ілюстрації спеціалізованих ролей факторів росту ми вивчаємо кілька систем органа.
Лун: Відділення Морфогенезу та альвеоляризації
Розвиток джунг передбачає повторне розгалуження епітеліальних бутонів в навколишній мезенхімічний. Ключові гравці включають ФГФ10 (бронхуючий ініціатор), ФГФ9 (мезенхімічне розмноження), БМП4 (епітеліальна дифереція), і ВВФ (васкуляризація). Під час саккулярних і альвеолярних стадій, пізнього плода і післянаталу, ВВФГ і ФГФ2 сприяє профілактиці і капілярного утворення. Абнормальне сигналування призводить до гіпоплазії легенів або бронхолегеневе дисплазії.
Живиця: Матривалість та розвиток біліарних речовин
Гепатопласти, прогентори плодової печінки, диференціюють в гепатоцити і холангіоцити під впливом HGF (герпатоцит фактор росту), EGF, FGF і BMPs. HGF особливо важливо для розмноження гепатоцитів і виживання. VEGF забезпечує утворення синусоїдних ендотеліальних фенстрації. Дирегуляція сприяє фіброзі печінки і цирозу.
Кідні: Нефрогенез і збір обов'язків матрації
Метанафрика нирка розвивається через взаємне індукування між сечовивідним бутоном і метанафричними мезенхімічними. GDNF виділяється мезенхімічними зв'язками для рецептора на бутоні, кермового відділення. Тим часом FGF, BMP7 і Wnt9b стійкий до прогенторного басейну і сприяє нефроутворення. VEGF, отриманий з подоцитів, приваблює ендотеліальні клітини для формування гломерулярних капілярів.
Серце: міокардний і судинний матриця
Кардіак розвитку спирається на ФГФ, БМП та ТГФ-β для специфікацій камери, травбекуляції та формування клапанів. Нерегулін-1 (у членів сім'ї EGF) є важливим для дозрівання шлуночкової трактування та дозрівання системи провідників. VEGF та ангіополітини, що утворюють коронарний посуд. Небаланси призводять до вроджених дефектів серця.
Брайн: Нейрогенез, Синаптогенез, Миелінія
В нервовій системі ФГФ і ЕФГ стимулюють самореновацію стовбурових клітин. БДНФ і НФФФ сприяє виживання і диференціації нейронів і глі. Під час мієлінізації ФГ2 і ПДФГ-А регулюють олігодендроцитову прекурсію і диференціацію. Дефективне сигналування вражається в мікроцефалії, лізенцефалії і неврододегенеративних захворюваннях.
Клінічні наслідки: регенеративна медицина та тканинна інженерія
Наша розуміння біології фактора росту має глибокі переклади. Можливість відновлення проблемних сигналів в vitro дозволяє створювати функціональні структури тканин.
Зростання фактора доставки в з'єднане зціленням та органом Ремонт
Рекомбінантні фактори росту, такі як PDGF (becaplermin) схвалені для щоденного загоєння ран. У реабілітаційному ремонті після інфаркту міокарда, VEGF та FGF були протестовані для стимулювання ангіогенезу. Регенерація печінки після часткової гепатектомії приводиться HGF та EGF, а рекомбінант HGF підлягає дослідженню гострої печінкової недостатності.
Органоїдна технологія та тканинна інженерія
Органоїди—розмірна стовбурова клітина – дерев’яні міні-органи — точно на часті коктейлі факторів росту. За допомогою емікуючого ембріонічного сигналу (наприклад, ФГФ, ВНТ, БМП, ретиноєвої кислоти та ЕФГ), дослідники генерували органоїди кишечника, мозку, нирок, легенів та підшлункової залози. Ці моделі використовуються для моделювання захворювань, показання препарату та регенеративних терапевтичних захворювань.
Виклики в факторі росту терапії
Незважаючи на обіцянку, клінічний переклад стикаються з глухими. Фактори росту мають короткі половину живих, плеотропні ефекти, і потенціал для онкогенезу, якщо сигналізація неконтрольована. Контрольовані вивільнення скафольги (гідроги, наночастинки) розроблені для досягнення локалізованої, стійкий до доставки. Крім того, поєднуючи кілька чинників в послідовному порядку, миміші природні розробки ефективніше, ніж однофакторне управління.
Майбутні напрямки та концепції збагачення
Поспішні досягнення в одноклітинних транскриптомах показали, що багато факторів росту виражаються тільки з плином часу і в специфічних підпопуляціях. Розуміння просторової і часової динаміки цих сигналів дозволить більш точної інженерії. Крім того, маломолекулери і антагоністи фактора зростання рецептори пропонують альтернативні стратегії, щоб забезпечити терапевтичну користь з поліпшеною фармакокінетики.
Ще один передній - роль додаткових вушках (ексосом) при проведенні факторів росту і мРНК між клітинами під час дозрівання органів. Зміцнення таких природних систем доставки може подолати поточні обмеження. Нарешті, імунні функції факторів росту - так як роль TGF-β в імуносупресії - інтегровані в стратегії трансплантації.
Висновок
Грот фактор] не просто підтримують акторів в дозуванні тканин органа; вони є режисерами щільно хореографічної стільникової симпфонії. З найбільш ранніх предків прогентора до остаточного рефінування судин і сиптичних з'єднань, ці молекули сигналізації диктують кожен крок. Як ми продовжуємо декодувати молекулярну мову розвитку, можливість маніпулювати сигналізація фактора зростання розблокувати потужні терапії для ремонту органів, регенерації та навіть заміни.
Для подальшого читання див. такі ресурси: