Які клітинні нічі?

Концепція ніші стовбурових клітин виникла з початкової роботи в 1970-х роках, коли дослідники запропонували, що стовбурові клітини спираються на конкретну мікросередовища для підтримки своєї ідентичності та функції. З тих пір ніша була визначена як спеціалізований анатомічний відсік, який розміщує стовбурові клітини та забезпечує необхідні сигнали для балансу самонової та диференціації. Цей мікросередовище включає в себе сусідні клітини підтримки, додатковіклітинні компоненти (ECM), розчинні молекули сигналізації та фізичні сили, які разом створюють точну нормативну систему.

Стельові клітковини не статичні, вони динамічно відповідають фізіологічним вимогам і травмам. У здорових тканинах ніші підтримують басейн стовбурових клітин, які можуть замінити клітини, втрачені через нормальний оборот. Після травм ніші оркестром виконують реабілітаційну відповідь, активуючи стовбурові клітини, погніючи їх міграцію, і контроль їх диференціації на конкретні типи клітин. Цілісність ніші є критичною для утримання і регенерації тканин.

Ссавські тіла містять декілька різних ніш, кожен адаптований до потреб своїх резидентів стовбурових клітин. Наприклад, гемопоетична ніша в кістковому мозку підтримує стовбурові клітини крові, а в якості кишечника на підставі шифрів приводить швидке епітеліальне оновлення. Розуміння поширених принципів по ніші — і унікальних особливостей кожного — це центральна мета регенеративної біології.

Роль нішів в органному регенерації

Орган регенерація залежить від здатності ніші стовбурових клітин до травмування і монтажу координатної реабілітаційної реакції. Коли орган, такий як печінка, шкіра, або серце пошкоджений, сигнали від пошкодженої тканини і сама ніша активує стовбур стебла або прогеніторні клітини. Ці клітини потім проліферують, мігрують на місце травми, і диференціюють замінити втрачені або пошкоджені клітини. Ніша контролює кожен крок цього процесу, забезпечуючи, що регенерація ефективно проходить без неконтрольованого росту.

Наприклад, в печінці, самі гепатоцити виступають як фкулративні стовбурові клітини, але нішу в системі жовчних каналів (кандал травлення) будинків біпотентні прогеніторні клітини, які стають активними, коли проліферація гепатоцитів погіршується. У шкірі фолкулевий вал містить стовбурові клітини, які сприяють загоєнню ран і велоспорту. Ніжний шифр кишеня кишка, один з кращих прикладів, використовує Внт, Нотт, і БМП, сигнальні градієнти для підтримки стовбурових клітин на шифровій основі і диску диференціації вгору.

Гемотопоетична ніче і регенерація крові

кістковий мозок забезпечує класичний приклад нішу, яка підтримує життядовго виробництва крові. Гематотопоїдні стовбурові клітини (HSC) знаходяться в тісному контакті з остеобласти, мезенхімальні стромальні клітини, а синусоїдальні ендотеліальні клітини. Ці нішеві клітини виробляють сигнали, такі як стовбуровий фактор (SCF), CXCL12 і тромбопейтин, які підтримують HSC кальмари або активують їх під час стресу. Після хіміотерапії або випромінювання ніша повинна бути відновлена для підтримки HSC engraftment - принцип, що експлуатується в трансплантації кісткового мозку.

Неперевершений ніш і епітеліальний реноваційний

епітелію кишечника відновлює кожні 3–5 днів, приводяться стовбуровими клітинами на основі шифрування. Панетні клітини, які диференційовані секреторні клітини, утворюють ключову частину ніші, засвідчуючи джгути, EGF, і сигнали Notch. Крім того, мезенхімальні клітини підлягають шифруванню виробляють інгібітори BMP для створення допустимого середовища. Розрив цієї ніші—проведення інфекції, запалення або старіння—порошки регенерації і можуть призвести до таких умов, як запальні захворювання кишечника або кольоровий рак.

Ремонт неуралних ніш і брайнів

Підвентрикулярна зона (SVZ) бічних шлуночків і підграбної зони (SGZ) стегна є первинними нейролінними стовбуровими нішами в дорослому мозку. Ці ніші містять кінезіальні клітини, астроцити і судини, які виділяють фактори росту, як FGF2 і BMP. Після інсульту або травми нішу можна активувати для отримання нових нейронів, але регенеративна ємність обмежена. Підвищення функції ніші є основним акцентом дослідження для нейродегенеративних захворювань.

Фактори впливу азоту функції

Поведінка ніші стовбурових клітин регулюється нетривалою мережею ектринічних і нетринічних факторів. Ключові сигнальні шляхи включають Внт / катсенін, Нотт, Глингог, БМП, які регулюють самореновацію стовбурових клітин, диференціацію, і прикуси. Наприклад, в кишковому скелі, висока сигналізація Внт зберігає стовбуровільність, при цьому сигналізація БМП від навколишнього мезенькему сприяє диференціації. Баланс між цими сигналами визначає кількість активних стовбурових клітин і швидкість обороту тканин.

Додатковіцелюючі компоненти матриці також грають важливу роль. молекули ECM, такі як колагени, laminins, і протеоглікани забезпечують структурну підтримку і представляють фактори росту стовбурових клітин. Інтегровані рецептори на стовбурових клітинах відчувають склад і жорсткість, вплив адгезії, міграції і диференціації. У кістковому мозку жорсткість нішевої матриці впливає на утримання HSC, в той час як в мозку ECM SVZ керує нейробластною міграції.

Клітинно-клітинні взаємодії в ніші однаково важливі. Підтримувані клітини, включаючи строфальні клітини, імунні клітини та судиноутворювальну, секретні цитокіни та присутні ліганці, які активують специфічні рецептори на стовбурових клітинах. Наприклад, сигналізація Notch вимагає прямого контакту між стовбуровими клітинами та нішевими клітинами, що виражають Дельту або Яггі. Фізична композиція цих клітин створює градієнт сигналів, які позицій стовбурових клітин та їх прогенів.

Метаболічні та поживні фактори також модулюють нішу функцію. Натяг кисню, доступність поживних речовин та червоний окислий стан впливу стовбурових клітин та стресових реакцій. Гематотопоїтичні стовбурові клітини, наприклад, переходить в гіпоксічну ніші, що сприяє пригніченню та зберігає їх довгострокову репопуляційну здатність. Аналогічно, зміни глюкози або амінокислотної доступності можуть змінювати стебло-проліферацію та диференціацію.

Наслідки регенеративної медицини

Розуміння молекулярних і клітинних підпірних ніші стовбурових клітин відкриває нові проби для регенеративної медицини. Досліджуються три широкі стратегії: (1) маніпулювання ендогенної ніші для підвищення тканинного ремонту, (2) створення синтетичних ніш для розширення стовбурових клітин і трансплантації, а (3) сигнали ніші для прямого диференціації стовбурових клітин в vitro.

Маніпулювання ендогенного азоту

Дослідження є розробка лікарських засобів та біоматеріалів, які можуть підвищити ніші активність після травми. Наприклад, локальна доставка інгібіторів ВНТ або БМП може стимулювати розширення стовбурових клітин кишечника і прискорити загоєння в моделях коліту. У серці ін'єкційні гідрогелі відпускають фактори росту, які імітують неонатальну нішу показали обіцянку для поліпшення серцевого ремонту після інфаркту міокарда. Цільові ніші клітини - так само як мезенхімальні стромальні клітини, які підтримують HSCs - також перевіряють для поліпшення відновлення кісткового мозку після хіміотерапії.

Синтетична ніша

Для стовбурових клітин терапевтичні процедури, що забезпечують підтримку ніші ек vivo може поліпшити ріст і функцію після пересадки. Децелюлізовані шарфолди, 3D біопринтовані конструкції, а мікросередини гідрогела можуть бути розроблені для представлення специфічних компонентів ECM, механічних лік, і молекул сигналізації. Гематотопоїтичні стовбурові клітини розширюються в синтетичних нішах, які включають Нотт ліганд і SCF показали розширені кісткові стрілки в клінічних випробуваннях. Аналогічно, нейронні стовбурові клітини, культуровані на ламіноподібних шарфольги, покращили виживання і інтеграцію в моделях травми спинного мозку.

Мімічні записи Niche у диференціаційних протоколах

Багато протоколів для диференціювання індукованих патологічних клітин або ембріональних стовбурових клітин в певні лінії розроблені навколо реплікації нішевого сигналізації. Наприклад, генерування органоїдів кишечника вимагає від nt, R‐spondin і EGF, миміння шифрової ніші. Диференціація кардиак покращується модулюючим ент і BMP сигналізація в часовій послідовності, яка нагадує розвиток серця. Чим більш вірно ми можемо реплікувати нішу, тим краще функціональна зрілість отриманих клітин.

Виклики та перспективи

Незважаючи на значний прогрес, залишаються кілька викликів. Складність в ніші в vivo - включаючи їх динамічну відповідь на травми, старіння і захворювання - важко перекопіювати в лабораторії. Гетерогенність серед стовбурових клітин і ніші клітин додає ще один шар складності. Крім того, активуючі ніші для регенерації повинні бути щільно керовані, щоб уникнути пухлини, так як багато нішевих сигнальних шляхів також неускладнені в раку. Додаткові методи, такі як одноклітинна транограма, простора біологія, і інженерні моделі органо‐он‐а‐чип тепер використовуються для виявлення нішевої архітектури і сигналізації при неробочному вирішенні.

Дослідження майбутнього, ймовірно, буде зосереджено на розумінні, як ніші змінюються з віком, оскільки вікова втрата функції ніші сприяє зниженню тканин. Допити, які омолоджують нішу - шляхом модуляції запалення, відновлення складу ECM або підвищення метаболічної придатності - злиття або зворотних дегенеративних змін. Крім того, поєднання нішевої інженерії з інструментами для редагування генів, такими як CRISPR може дозволити точне виправлення генетичних дефектів при збереженні функції ніші.

Висновок

Стовбурові ніші клітин є фундаментальними для регенерації органів, що забезпечують мікросередовище, необхідне для підтримки стебл-фасадкової ідентичності та мобілізації ремонту. З кісткового мозку до мозку кожна ніші використовує унікальне поєднання сигналізації молекул, ліктів ECM та взаємодії клітинок для регулювання стовбурової клітинної активності. Поспішні дослідження в нашому розумінні цих ніш перекладаються на нові регенеративні терапії, які або загартувати власні механізми ремонту тіла або забезпечити штучні скафлотки для підтримки транспланованих клітин. Постійні дослідження є важливим для подолання залишилися черлі і повністю розблокувати регенеративний потенціал стеблових ніші.