قرار گرفتن در معرض اشعه باعث تغییرات عمیقی در متابولیسم سلولی و تولید انرژی می شود که اساسا بر بقای سلول، عملکرد و سرنوشت تأثیر می گذارد.این تغییرات در درک زیست شناسی پرتو متمرکز هستند، با پیامدهای قابل توجهی برای محافظت از اشعه و رادیوتراپی سرطان، تابش یونیزاسیون (IR) به طور مستقیم و از طریق گونه های اکسیژن واکنشی (ROS)، منجر به برنامه ریزی مجدد متابولیک که می تواند منجر به بهبود اثرات کلیدی در برابر آن شود، و تغییرات پرتودرمانی، و تغییرات کلیدی آن، و تغییرات پرتودرمانی.

اختلال در انرژی و اختلال اقتصادی

میکندریا اهداف اولیه آسیب های تابشی به دلیل نزدیکی آنها به تولید ROS های سرطانی و فقدان اوستون های محافظ است. اختلال میتوکندری ناشی از تابش یک محرک حیاتی از اختلال متابولیک است. عواقب آن فراتر از کاهش ATP، سیگنال های تغییر یافته، هومیوپاتی کلسیم و مرگ سلولی برنامه ریزی شده گسترش می یابد.

مکانیسم های آسیب پذیری میکندری

تابش یونیزاسیون باعث آسیب مستقیم و غیرمستقیم به DNA میتوکندری (mtDNA) می شود که زیرمجموعه های ضروری زنجیره حمل و نقل الکترون (ETC) را نیز محدود می کند، و باعث می شود که میتوکندری آسیب پذیر به ضایعات مداوم اکسیداتیو باشد. علاوه بر این، تابش می تواند غشای غشایی را از بین ببرد، پتانسیل تجمع تنفسی را مختل کند، و باعث ایجاد یک زنجیره آسیب دیدگی الکترونی به طور مستقیم می شود.

عواقب سوء استفاده از Oxidative Phosphorylation

هنگامی که فسفروئیداسیون اکسیداتیو (OXPHOS) به خطر افتاده است، تولید ATP (به شدت در بافت های تقاضای انرژی کاهش می یابد.سلول ها با تنفس پایه بالا - مانند نورون ها، کاردیومیوسیت ها و برخی سلول های تومور - این اختلال شدید را تجربه می کند.این خرابی زیستenergetic می تواند باعث اختلال autophagy، mitophagy یا مرگ سلول های سلول های سلول های آلوده شود.

برنامه ریزی متابولیک: Shift to Glycolysis

سلول های نامنظم معمولاً یک سوئیچ متابولیک از OXPHOS به گلیولیس هوازی نشان می دهند، شبیه اثر واربورگ که در سلول های سرطانی دیده می شود، این تغییر توسط چندین فاکتور رونویسی پاسخگو به استرس و کیناز ها واسطه می شود، در حالی که گلیس ATP کمتری را در هر مولکول گلوکز به دست می آورد، می تواند به سرعت افزایش یابد تا نیازهای انرژی را حفظ کند و فرآیندهای ترمیم واسطه را فراهم می کند.

اثر جنگburg-Like در سلول های نامنظم

اشعه می تواند باعث تثبیت سرعت عامل کاهش ناپذیر 1α (HIF-1α) حتی تحت شرایط ویموکسیک، از طریق مهار کننده های ROS- واسطه هیدروکسیلاس های پروتینیک (HIF-1α) فعال کردن برخی از آنزیم های گلیوتیک (GL1، HK2، PFL، LDHA) و سرکوب ورود به چرخه (rpulase) می تواند برخی از طریق جلوگیری از طریق فعال کردن یک تابعی از طریق ppolysis 1 (GB1 هیدرولیز1 هیدروژل)

عواقب تغییرات متابولیک

افزایش وابستگی به گلیولیس منجر به تولید و اسیدی شدن بالا از محیط میکرو سلولی می شود.این اسیدوز می تواند تعمیر DNA را مختل کند، بی ثباتی ژنومی را ترویج کند و عملکرد سلول ایمنی را تعدیل کند، علاوه بر این، توالی اسید آمینه به سرعت کاهش می یابد NADH و FADH برای عرضه، که باعث می شود تا ترکیبات کربن کاهش یابد - اما کاهش سرعت در آسیب های حاصل از آن.

گونه های اکسیژن فعال و استرس اکسیداتیو

ROS ناشی از اشعه صرفاً محصول جانبی نیستند؛ آنها به عنوان مولکول های سیگنال دهی عمل می کنند، اما اگر بیش از حد تولید شوند، ظرفیت آنتی اکسیدان را مختل می کنند.این فعل بین تغییرات متابولیک و تولید ROS پاسخ سلولی به اشعه را شکل می دهد.

منبع ROS پس از تابش

ROS اولیه (به عنوان مثال، رادیکال های هیدروکسید، سوپراکسید) در داخل چند ثانیه از قرار گرفتن در معرض تابش از طریق رادیولیزوز آب تولید می شوند. ROS ثانویه از آسیب دیده میتوکندری، NADPH اکسید کربن و پروتئین های پایدار (NOX) فعال شده توسط گیرنده های عامل رشد، و حمل و نقل الکترون تغییر یافته (FLT:0Mitze خود را افزایش می دهد.

Redox Signaling و Cellular Fate Decision

سطوح پایین به-میانه ROS مسیرهای طرفداری مانند Nrf2/ARE و NF- ⁇ B را فعال می کنند که آنزیم های آنتی اکسیدانی را بالا می برد (تکاملید جهش یافته، کاتالاز، گلوتیونیسم در برابر اکسید کربن: با این حال، سطوح ROS بالا باعث آپوپتوز یا ⁇ tosis می شود، یک فرم غیر اسپموئیدوئیدوئیدوئیدوئیدوئیدی از سوخت است که می تواند به عنوان یک روش متابولیسم قرمز باشد: و باعث آسیب پذیری های سوخت ضد التهاب و کاهش چربی شود:

پاسخ های محافظت سلولی و متابولیک Adaptation

سلول ها یک پاسخ استرس یکپارچه به آسیب های تابشی را ایجاد می کنند که شامل تغییرات رونویسی و بعد از انتقال برای بازگرداندن استئوستاوز است. درک این برنامه های تطبیقی برای تنظیم حساسیت رادیواکتیو ضروری است.

ضدoxidant Defence Upset

عامل رونویس Nrf2 یک تنظیم کننده ارشد پاسخ آنتی اکسیدان است.[۵] تحت شرایط پایه، Nrf2 در سیتوپلاسم توسط Keap1 نگه داشته می شود؛ استرس اکسیداتیو یا اصلاح الکتروفیلیک از Keap1 Nrf2 را آزاد می کند، که سپس به هسته منتقل می شود و بیان آنزیم های سم زدایی (eg.f1، جلوگیری از اشعه 1، و NLM-1) را کاهش می دهد.

تعمیر DNA و نقاط بررسی متابولیک

وضعیت متابولیک به طور مستقیم بر ظرفیت تعمیر DNA تأثیر می گذارد. ATP قدرت های در دسترس سازی آنزیم ها را ترمیم می کند (به عنوان مثال، PARLTP، DNA-PK، ATM) NAD + (یک بستر برای PARP و Sirtuins) به سرعت پس از ترمیم های سخت افزاری و جلوگیری از تعمیرات مواد مخدر مصرف می شود؛ اگر روش های تعمیر و جلوگیری از متابولیسم ضروری است.

اختلالات بالینی برای رادیوتراپی سرطان

آسیب پذیری های متابولیک معرفی شده توسط اشعه ارائه راه های جدید برای بهبود نتیجه درمانی. ترکیب رادیوتراپی با عوامل که متابولیسم انرژی یا تعادل قرمزوکس را هدف قرار می دهد می تواند کشتار سلول های تومور را افزایش دهد در حالی که بافت های طبیعی را به خود اختصاص می دهند.

هدف قرار دادن Metabolism برای افزایش حساسیت های رادیویی

Inhibitors of گلیکول (به عنوان مثال، 2deoxy- -glucose، 3bromopyruvate] نشان داده اند که پیش فرض این سلول های تومور وابسته به جوش مانده ATP.

مسمومیت طبیعی بافت و مییگation

تغییرات متابولیک ناشی از اشعه همچنین بر بافت های سالم تأثیر می گذارد، که به اثرات حاد و دیرهنگام (مانند فیبروز، کاهش شناختی و استراتژی های اختلال عملکرد قلب کمک می کند تا از سلول های طبیعی محافظت کنند (به عنوان مثال، رژیم غذایی کاتوژنیک، محدودیت کالری) که متابولیسم سلولی را از گلیکولیکس تغییر می دهد و آسیب اکسیداتیو را کاهش می دهد.

مسیرهای آینده و مرزهای تحقیقاتی

فن آوری های نوظهور مانند متابولیت، تجزیه و تحلیل شار و توالی سلول منفرد (اختصاف واکنش های متابولیک ناشی از اشعه را نشان می دهد، علاقه فزاینده ای به نقش محیط میکروبی وجود دارد - از جمله فیبروبلاست های مرتبط با سرطان، سلول های ایمنی و میکروبیوم روده - در شکل دادن پاسخ متابولیک به اشعه (FLT:0Itab) [از جمله اینکه چگونه می تواند به جلوگیری از مهار کننده های سلول های ایمنی بدن کمک کند.

  • آسیب های احتمالی از اشعه باعث آسیب تولید ATP می شود و باعث تولید پایدار ROS می شود.
  • سلول ها به سمت گلیولیس هوازی تحت HIF-1α و سیگنال های AMPK، شبیه به اثر واربورگ تغییر می کنند.
  • ROS دارای آنتی اکسیدانی (Nrf2) را فعال می کند، اما همچنین می تواند باعث ایجاد آپروپوتوز یا آپوپتووز شود.
  • بازرسی های متابولیک (AMPK، p53، Sirtuins) هماهنگ سازی تصمیمات تعمیر و بقا.
  • هدف قرار دادن گلیولیس، گلوتامینلیز یا متابولیسم NAD+ می تواند تومورهای را حساس کند.
  • حفاظت از بافت های طبیعی ممکن است از طریق اصلاح رژیم غذایی یا محرک های Nrf2 به دست آید.
  • تحقیقات آینده متابولیسم چندومی و ایمنی را برای رادیوتراپی شخصی ادغام خواهد کرد.

Key Resources: For a comprehensive review on mitochondrial radiation damage, see Azzam et al., 2019 in Mitochondrion. The role of metabolism in radioresistance is discussed in Tang et al., Nature Reviews Clinical Oncology. Clinical trials of metabolic radiosensitizers are cataloged at ClinicalTrials.gov.[در این باره]