درک اختلالات ژنتیکی نادر

اختلالات ژنتیکی نادر، که به عنوان بیماری های یتیم نیز شناخته می شود، درصد کمی از جمعیت را تحت تاثیر قرار می دهد - در ایالات متحده به عنوان کمتر از 200،000 بیمار در هر شرایطی تعریف شده است، و در اروپا به عنوان کمتر از 1 در 2000 نفر، علی رغم اولویت فردی خود، به طور کلی میلیون ها نفر در سراسر جهان با این بیماری های اختلال های اختلال زا زندگی می کنند.

معرفی تکنیک های ویرایش ژن

پیشرفت های اخیر در ویرایش ژن، پتانسیل تحول آفرینی را برای اصلاح علل ریشه اختلالات ژنتیکی نادر به جای مدیریت علائم، این تکنولوژی ها هدف تعمیر، جایگزینی یا خاموش کردن ژن های جهش یافته است.

کریس-Cas9

CRISPR-Cas9 همچنان به طور گسترده ای به تصویب پلت فرم ویرایش ژن است.این شامل RNA راهنما است که توالی DNA خاص و کمک های Cas9 را هدف قرار می دهد که یک اختلال دو رشته ای و دوگانه در آن سایت ایجاد می کند. سپس اختلال DNA طبیعی سلول (از طریق پایان غیر سمی) یا اصلاح دقیق (از طریق مطالعات ترمیم هم هدایت شده) را فعال می کند.

پایه گذاری Editing

ویرایش پایگاه، که توسط دیوید لیو و همکارانش توسعه یافته است، تبدیل مستقیم یک جفت پایه DNA را به دیگری بدون ایجاد یک وقفه دو رشته ای و دو رشته ای، این با ترکیب یک کاتایک به طور ماهرانه ای اختلال Cas9 nickase به یک سیتدینوئید بیمار یا adenine deaminase آنزیم، ویرایش می تواند جهش هایی را که تقریبا 60٪ از بیماری های ژنتیکی آن را نشان می دهد، نشان دهد، ایجاد کند، ایجاد برخی از بیماری های عضلانی و جهش های عضلانی و جهش های عضلانی.

دانلود فیلم First Editing

ویرایش اول یک پیشرفت اخیر است که می تواند توالی های DNA خاص را با دقت بالا قرار دهد، از یک Cas9 nickase که به یک رونویس معکوس متصل شده است، هدایت شده توسط RNA راهنمای ویرایش اولیه (pegRNA) که ویرایش اول مورد نظر را کد می کند، نیازی به یک قالب DNA اهدا کننده ندارد و می تواند به جایگذاری و حذف کوچک باشد.

درخواست برای اختلالات ژنتیکی نادر

تکنیک های ویرایش ژن به طور فعال برای ده ها اختلال ژنتیکی نادر مورد بررسی قرار می گیرند.در اینجا حوزه های کلیدی تمرکز وجود دارد:

Duchenne Muscular Dystrophy (DMD)

DMD ناشی از جهش در ژن دیستروپین است که منجر به دژنراسیون عضلانی پیشرفته می شود. CRISPR-Cas9 برای بازگرداندن بیان دیستروفیلین با حذف اسکلت بیرونی جهش یافته (پردازدن) یا اصلاح چارچوب خواندن به بافت عضلانی همچنان به چالش می کشد، اما ویروس مرتبط با آن (AAV بردار) در آزمایش های بالینی با استفاده از ژن های بالینی DMD به زودی پیش بینی می شود.

اختلالات عصبی و عصبی

شرایط مانند بیماری هانتینگتون، اسپینوسبلار درaxias و اسکلروز بعد از آن فاجعه بار (ALS) ناشی از جهش های غالب است. ویرایش ژن می تواند برای دستکاری آلل جهش یافته (همه ویرایش های خاص) و یا جایگزینی ژن معیوب استفاده شود.

اختلالات خون

بیماری سلول های بیمار و بتا-تالیسم یکی از پیشرفته ترین اهداف برای ویرایش ژن است. ویرایش Ex vivo از سلول های بنیادی Hematopoietic بیمار با استفاده از CRISPR-Cas9 منجر به مزایای بالینی پایدار در آزمایشات اولیه شده است. ویرایش ژن BCL11A واکنش نشان می دهد که باعث تحریک کننده هموگلوبین جنین، جبران برای هموگلوبین معیوب است.

بیماری های متابولیک و کبدی

اختلالات متابولیک نادر مانند phenylketonuria، بیماری ادرار نقشه و هیپراکسالوری ناشی از کمبود آنزیم است.در تحویل نانوذرات چربی در ویرایشگران پایه جهش در مدل موش از نوع tyrosinemia ارثی را اصلاح کرده است.

چالش ها و مسیرهای آینده

علی رغم پیشرفت فوق العاده، چندین مانع باید قبل از ویرایش ژن به یک درمان استاندارد برای اختلالات ژنتیکی نادر تبدیل شوند.

تحویل به بافت های هدف

تحویل کارآمد و ایمن همچنان چالش اصلی است. بردارهای ویروسی مانند AAV به طور گسترده ای مورد استفاده قرار می گیرند اما ظرفیت محموله محدود دارند و ممکن است پاسخ های ایمنی مانند نانوذرات چربی و ذرات مانند ویروس را بهینه سازی کنند اما هنوز نیاز به بهبود برای تحویل سیستمیک به اندام های سخت مانند مغز و عضلات دارند.

اثرات Off-Target و Genotoxicity

ویرایش های ناخواسته در توالی های همود می توانند ژن های ضروری را مختل کنند یا باعث بازآفرینی کروموزومی شوند. تکنیک های دقیق مانند ویرایش اول خطر هدف را کاهش می دهند، اما اعتبار دقیق با استفاده از ابزارهای توالی و محاسباتی کامل، ضروری است.

پاسخ های Immune

هر دو اجزای ویرایش ژن (Cas9، ویراستاران پایه) و بردارهای تحویل می توانند واکنش های ایمنی را تحریک کنند، کاهش اثربخشی و ایجاد خطرات ایمنی شامل استفاده از آنزیم های انسانی، سرکوب کننده های ترانس و نانوذرات پنهان.

ملاحظات اخلاقی و نظارتی

ویرایش خط میکروب از نظر اخلاقی محرمانه باقی مانده و در حال حاضر برای برنامه های بالینی در بسیاری از کشورها ممنوع است. ویرایش Somatic با این حال، تحت نظارت قانونی است. چارچوب های روشن برای رضایت بیمار، پیگیری طولانی مدت و دسترسی عادلانه به عنوان درمان های پیش نیاز است.

شخصی سازی و مقیاس پذیری

هر جهش نادر ممکن است نیاز به یک RNA راهنمای منحصر به فرد یا ساخت، ساخت پیچیده تولید و گران قیمت. پیشرفت در سیستم عامل های تحویل ماژولار و الگوریتم های طراحی می تواند به استاندارد سازی درمان ها کمک کند، اما داروهای شخصی شده برای اختلالات فوق العاده گسترده نیاز به مدل های تجاری و نظارتی نوآورانه مانند n-of-1 کارآزمایی بالینی دارند.

آینده چشم انداز آینده

ویرایش ژن آماده است تا چشم انداز درمان را برای اختلالات ژنتیکی نادر انقلابی کند.همانطور که فن آوری های تحویل بالغ و پروفایل های ایمنی بهبود می یابد، ما می توانیم انتظار داشته باشیم که یک خط لوله در حال رشد آزمایشات بالینی و در نهایت روش های ترکیب تایید شده - با استفاده از ویرایش پایه برای جهش های نقطه، ویرایش اول برای indels، و CRISPR-Cas9 برای حذف بزرگ - به طیف گسترده ای از جهش ها، علاوه، توسعه و توسعه و بدون نیاز به سیستم های سلول های بنیادی بدون پیوند بدون درمان های غیر عفونی پیوند می تواند درمان های سلول بدون نیاز به درمان های سلول بدون پیوند را قادر سازد.

همکاری بین محققان دانشگاهی، شرکت های بیوتکنولوژی و گروه های حمایت از بیمار با سرمایه گذاری مداوم و علم دقیق، بسیاری از اختلالات ژنتیکی نادر ممکن است در دهه آینده قابل درمان یا حتی قابل درمان باشد.

[[ویرایش] [۱] [۱۰] [۱]