سرطان از ترکیبی از جهش های ژنتیکی و تغییرات اپی ژنتیک ناشی می شود که رفتار سلول های عادی را مختل می کند، در حالی که تغییرات ژنتیکی شامل تغییرات مستقیم به توالی DNA، تغییرات اپی ژنتیک، مانند متیلاسیون DNA، می تواند فعالیت ژن را بدون تغییر کد اساسی تنظیم کند. الگوهای متیلاسیون DNA برای حفظ بیان ژن مناسب در طول توسعه و بافت های بزرگسال ضروری هستند، اما هنگامی که این الگوها تبدیل به سرطان های تحریف شده و درک سریع از تغییرات تومور می شوند.

درک DNA متیلاسیون

متیلاسیون DNA یک فرایند بیوشیمیایی است که در آن یک گروه متیل به پنجمین کربن یک پایه سیتوزین اضافه می شود، به طور معمول در چارچوب یک دینار CpG (یک گروه جذب کننده به طور معمول توسط یک guaLTLTtsine دنبال می شود) این واکنش توسط یک خانواده از آنزیم های شناخته شده به عنوان متیلید DNA (MTrition0)، که اغلب توسط سلول های خوشه ای معمولی توزیع می شوند، و c3x3، تجزیه و تحلیل می شوند.

الگوهای متیلاسیون در طول توسعه اولیه جنینی ایجاد شده و با اطمینان از طریق تقسیم سلولی حفظ می شوند.این علامت اپی ژنتیک نقش اساسی در فعال سازی X-chromosome، سنتز ژنومیک ایجاد می کند و تابش عناصر تکراری، در سلول های موضوعی، حدود 60 تا 80 درصد از سایت های CpG متیل شده اند، اما جزایر CpG نزدیک به ژن فعال، عواقب دقیق این اختلال را ترویج می کنند.

الگوهای متیلاسیون در عملکرد سلول های عادی

نقش در توسعه و تمایز

در طول جنین، امواج از متیلاسیون جهانی و متیلاسیون مجسمه اپیژنوم، سلول ها را قادر می سازد تا هویت های متمایز را اتخاذ کنند. الگوهای خاص متیلاسیون به ژن های درجه حرارت و مناسب سکوت در حالی که حفظ بیان کسانی که برای یک تابع تخصصی مورد نیاز است کمک می کند.

تصویر برداری ژنومیک Imprinting

ژن های چاپ شده در یک روش خاص والدین بیان می شوند، الگویی که توسط متیلاسیون های مختلف در مناطق کنترل اثر کنترل می شود، این مکانیسم تضمین می کند که تنها یک نسخه از ژن های خاص فعال است و خطاهای موجود در اثر آن می تواند منجر به اختلالات رشد مانند بک-Wiedemann و همچنین پیش بینی سرطان های دوران کودکی مانند تومور ویلم شود.

الگوهای متیلاسیون در سرطان

در سرطان، چشم انداز متیلاسیون طبیعی به طور عمیقی مختل شده است. [۵] تومورها دو کلاس عمده از متیلاسیون پروستات را نشان می دهند: هیپر متیلاسیون [[۱۰] از جزایر CpG در سرکوب کننده ژن های تومور و متیلاسیون جهانی در سراسر ژنوم اغلب تغییرات در اوایل تجمع ژنتیکی و جهش ژنتیکی می تواند رخ دهد.

Hypermethylation و Tumor Suppressor Silencing

متیلاسیون جزایر CpG در مناطق ترویج کننده ژن های سرکوب کننده تومور منجر به خفه شدن رونویسی آنها می شود، به طور موثر حذف ترمزهای انتقادی در تکثیر سلولی.

  • [FLT1] [CDKN2A: اغلب در بسیاری از تومورهای جامد، از جمله سرطان ریه، سینه و رنگ، منجر به از دست دادن کنترل چرخه سلولی.
  • : Hypermethylation of BRCA1 در زیرمجموعه ای از سرطان های پستان و تخمدان یافت می شود، که باعث ایجاد یک enotype شبیه به جهش های ارثی BRCA1 می شود.
  • [FLT: متیلاسیون MLH1] یک علت شایع از بی ثباتی میکروماهواره در رنگ های پراکنده، آندومتر و سرطان های معده است.
  • MGMT : سیل از این ژن تعمیر DNA از طریق متیلاسیون کننده در گلیوما مکرر است و می تواند بر پاسخ به شیمی درمانیlkylating تاثیر بگذارد.

این مثال ها نشان می دهد که چگونه تخلیه اپی ژنتیک می تواند مسیر سرکوب کننده تومور را بدون نیاز به جهش توالی DNA، ارائه یک مسیر جایگزین به Oncogenesis غیرفعال کند.

فرضیه جهانی و غیر قابل اطمینان Genomic

در حالی که هیپر متیلاسیون بر روی loci خاص تأثیر می گذارد، بسیاری از سرطان ها همچنین از دست دادن گسترده ای از متیلاسیون، به ویژه در توالی های تکراری، رفلکسون ها و ژن ها را نشان می دهند.فرضیه می تواند به طور مداوم بر رویcogenes (به عنوان مثال، Fplplpl:0R-RAS [F:1، FLT:2S4 [Fiv] و عناصر انعطاف پذیری واکنش نشان دهد.

تاثیر بر بیان ژن و مسیرهای سلولی

الگوهای متیلاسیون تغییر یافته صرفا ژن ها را به حالت عادی یا خاموش نمی کنند؛ بلکه می توانند کل شبکه های سیگنال را تغییر دهند، به عنوان مثال، hypermethylation از فعال سازی (FLT:1) و metastasis (FLT-1) باعث افزایش ماتریس اضافی (enlenLT) کاهش می یابد، باعث کاهش چسبندگی سلولی، ترویج و فرضیه متیلوز.

فعل متقابل بین متیلاسیون و سایر تغییرات اپی ژنتیک، مانند پاشنه او، ساختار کروماتین و دسترسی به ژن را تعدیل می کند.در سرطان، این دیسآرزوفریک اغلب یک حلقه خود را ایجاد می کند که سلول ها را به حالت بدخیم قفل می کند.

الگوهای متیلاسیون به عنوان Biomarkers

از آنجا که تغییرات متیلاسیون DNA در اوایل رخ می دهد، پایدار هستند و می توانند در مایعات بدن (خون، ادرار، مدفوع) تشخیص داده شوند، آنها نشانه های جذاب برای تشخیص سرطان، تضعیف خطر و نظارت هستند.

  • ] ] متیلاسیون در پلاسما برای غربالگری سرطان روده ای
  • MGMT وضعیت متیلاسیون در گلیبلاستوما برای پیش بینی پاسخ به temozolomide.
  • ] [FLT1 ] و ] [ ] پانل های متیلاسیون برای تشخیص سرطان ریه و سینه مورد مطالعه قرار می گیرند.

فراتر از نمونه های تک-locus، پروفایل متیلاسیون در سراسر ژنوم می تواند تومورها را به زیرمجموعه های متمایز با تشخیص های مختلف و آسیب پذیری های درمانی طبقه بندی کند.برای مثال، [CpG Island متیل کننده Phenotype (CIMP) یک زیرمجموعه از سرطان های رنگی را با هیپریلاسیون گسترده و ویژگی های بالینی متمایز شناسایی می کند.

اپی ژنتیک Therapies Targeting متیلاسیون

DNA متیل انتقال دهنده Inhibitors

برگشت دارویی متیلاسیون aberrant به عنوان یک استراتژی درمانی پایدار ظهور کرده است.[۲] دو مهار کننده DNMT، -azacytidine (از اسیدtidine) و .5-a17-2] ژن های غیر فعال (دبین) [دبینین] ، با تجزیه و درمان دقیق (oxel) من می توانند ژن های هدایت کننده و درمان آن را سرکوب کنند.

رویکردهای ترکیبی و مقاومت

پاسخ های بالینی به مهار کننده های تک ژنت DNMT اغلب گذرا هستند، و تحقیقات را در درمان های ترکیبی هدایت می کنند. Co-administration با مهارکننده های هگزالاز (HDAC) مانند vorinostat، می تواند روش های فعال سازی ژن را افزایش دهد. علاوه بر این، ترکیب عوامل متیلاسیون با مهار کننده های ایمنی (به عنوان مثال، مسدود کردن-1 / PD1) می تواند به عنوان مهار کننده های ایمنی بهبود یابد و یا متیلناسیون مجدد از طریق بهبود مجدد تومور.

مسیر های آینده در تحقیقات متیلاسیون

ویرایش مقدماتی

پیشرفت در ابزارهای مبتنی بر کریسپر در حال حاضر اجازه می دهد متیلاسیون هدفمند یا demethylation در قالب ژنومی خاص. Fusion از یک کاتاlyticly Dead Cas9 (dCas9) با DNMT3A یا TET1 دستکاری دقیق الگوهای متیلاسیون را فعال می کند.در مدل های پیش از بالینی، فعال سازی سرکوب کننده های تومور خاموش از طریق d9ETT1، نشان می دهد که به طور بالقوه یک وعده جایگزین جهانی را برای تصفیه می دهد.

تشخیص مایع Biopsy و Early detection

امضاهای متیلاسیون در گردش DNA تومور (ctDNA) برای تست های تشخیص زودرس چند سرطانی توسعه یافته است.این نمونه ها می توانند بافت مبدا را شناسایی کرده و ماه های بازگشت را پیش بینی کنند تا علائم بالینی ظاهر شوند.به عنوان مثال، آزمایش Galleri] از GRAIL از الگوهای متیلاسیون برای تشخیص بیش از 50 سرطان از یک مرحله غربالگری گسترده، درمان این سرطان های قابل توجه، به عنوان تغییر گسترده تر، می تواند بیشتر باشد.

هوش مصنوعی در تجزیه و تحلیل متیلاسیون

الگوریتم های یادگیری ماشین به طور فزاینده ای به داده های متیلاسیون در مقیاس بزرگ برای کشف بیومارکرهای جدید، پیش بینی نتایج بیمار و پاسخ های درمانی طبقه بندی می شود، این ابزارها می توانند داده های متیلاسیون را با رونویسی، پروفایل های جهشی و متغیرهای بالینی ادغام کنند و تصویری جامع از اپیژنوم هر تومور ارائه دهند.

نتیجه گیری

متیلاسیون DNA نقش مهمی در توسعه طبیعی و هویت سلولی ایفا می کند، اما اختلال آن یک ویژگی تقریبا جهانی از سرطان است. ارتقاء بیش از متیلاسیون ژن های سرکوب کننده تومور، در حالی که هیپو متیلاسیون جهانی ترویج بی ثباتی ژنومی و فعال سازی متیلن است، این الگوهای متیلاسیون به عنوان نشانگرهای قوی برای تشخیص اولیه، پیش بینی و پیش بینی درمان، و اهداف عملی برای تجزیه و تحلیل دقیق تر از نظر می رسد - به عنوان بهبود روش های جدید سرطان، ادامه می دهد.