در سال های اخیر، صنعت داروسازی به طور فزاینده ای به کاتالیز آنزیمی به عنوان یک جایگزین پایدار برای سنتز شیمیایی سنتی تبدیل شده است، این تغییر هدف کاهش تاثیر زیست محیطی در حالی که بهبود بهره وری در تولید مواد مخدر فعال (APIs) با سفت کردن الزامات نظارتی و تعهدات شرکت، تولید کنندگان در حال حاضر آنزیم های مهندسی شده برای جایگزینی عوامل خطرناک، کاهش حلال، و کاهش مصرف انرژی و افزایش یافته است که نشان می دهد مسیرهای تحقیقات موردی و یا افزایش می تواند به طور قابل توجهی از آن استفاده کند.

اهمیت شیمی سبز در تولید API

اصول شیمی سبز - همانطور که در 12 اصل پل آنااستز ذکر شده - تاکید بر کاهش مواد خطرناک، مصرف انرژی و تولید زباله. انزیاتیک کاتالیوز کاملا با این اصول با ارائه واکنش های خاص، کارآمد و سازگار با محیط زیست دوستانه، به عنوان مثال، واکنش های بیوکاتاتیک به طور معمول تحت شرایط خفیف (درجه حرارت محیطی، خنثی، و pH) عمل می کند در مقایسه با بسیاری از روش های شیمیایی یا شیمی درمانی پایین، نه تنها نیاز به حداقل رساندن این روش های سمی.

بخش دارویی با فشار منحصر به فرد برای پذیرش API های شیمی سبز مواجه است، اغلب نیاز به syns چند مرحله ای که تولید 25 تا 100 کیلوگرم زباله در هر کیلوگرم محصول است.با جایگزینی کاتالیزورهای شیمیایی با آنزیم ها، شرکت ها می توانند اقتصاد اتم بالاتر را به دست آورند و کاهش E-factor (اثر زیست محیطی) آژانس حفاظت از محیط زیست و شیمی زیست توسعه زیست شیمی زیست (شاخص توسعه کلیدی برای دستیابی به یک موسسه کلیدی بیشتر) توسعه پایدار است.

یک مزیت روشن: آنزیم ها از منابع تجدید پذیر تجزیه و تحلیل شده اند، بر خلاف بسیاری از کاتالیزورهای سنگین فلزی که نیاز به دفع دقیق دارند، تقاضای رو به رشد APIهای "سبزتر" از هر دو تنظیم کننده و مصرف کنندگان نهایی، سرعت ادغام بیوکاتالیز را به خطوط تولید تجاری افزایش می دهد.به عنوان مثال، پیاده سازی Pfizer از یک مسیر مبتنی بر ترانسآمینواز برای مصرف کننده مواد مخدر در حالی که یک اثر کاهش کل مواد هیدروژن و کاهش یافته است.

پیشرفت های اخیر در کاتالیز Enzymatic

پیشرفت در مهندسی آنزیم، مانند تکامل و اصلاح پروتئین، منجر به آنزیم هایی با ثبات، فعالیت و دامنه بستر شده است.این پیشرفت ها آنزیم ها را قادر می سازد تا به طور موثر تحت شرایط صنعتی، از جمله غلظت های بالا بستر، co-solt های ارگانیک، و دمای بالا که قبلا با کاتالیزورهای بیولوژیکی ناسازگار فکر می کردند، عملکرد برنده جایزه نوبل آرنولد در ایجاد تکامل طبیعی و یا عدم پذیرش واکنش های غیر طبیعی است.

غربالگری و طراحی پروتئین محاسباتی مدرن سرعت کشف بیوکاتlysts جدید را تسریع می کند. الگوریتم های یادگیری ماشین در حال حاضر اثرات جهش را پیش بینی می کنند و مهندسان را به سمت انواع ترواز، انواع مقاوم به حلال هدایت می کنند، به عنوان مثال، Codexis (در حال حاضر بخشی از Novozymes) آنزیم های مهندسی شده زیادی برای کاربردهای دارویی، از جمله کتویدز، ترانسابینا، و توسعه در حال حاضر در حال حاضر در حال کار در این کیت های تجاری هستند.

توسعه آنزیم های بی حرکت اجازه می دهد تا برای استفاده مجدد خود، کاهش هزینه ها و افزایش پایداری فرآیند.م.ام بیوکاست های جدید در حال حاضر قادر به واکنش های پیچیده ای هستند که قبلا با روش های سنتی به چالش کشیده یا غیر ممکن بودند، مانند فعال سازی C-H، اکسیداسیون انتخاب سایت و تراکم جریان زیستی-کاتوز - که آنزیم های حمل و نقل منظم تر، در مقایسه با سرعت مستمر، و انتقال توده ای، ارائه می دهند.

دانلود فیلم Enzyme Cascade و Multi-St Biotransformations

تحقیقات اخیر بر آبشارهای آنزیم متمرکز شده است که در آن چندین گام بیولوژیکی در یک شناور واکنش واحد بدون انزوای متوسط رخ می دهد، این رویکرد مسیرهای متابولیک طبیعی را تقلید می کند و به طور چشمگیری استفاده از حلال، کار و تجهیزات سرمایه را کاهش می دهد.به عنوان مثال، سنتز یک منبع از دارو HIV با استفاده از آنزیم های مهندسی شده از Merck و Codes جایگزین یک مسیر 7 مرحله ای با کاهش 3، کاهش سریع تر از زباله، و دستیابی به یک آبشار 8، 81%.

گسترش جعبه ابزار Biocatalytic

فراتر از هیدرولاس ها و اگزواز ها، کلاس های آنزیم های جدیدتر در حال ورود به تولید API هستند. Imine reductases و ene-reductases امکان کاهش نامتقارن از بستر های prochiral را فراهم می کند. Carbene-transases مهندسی شده از پروتئین های Heme می تواند به طور منظم سیکلوپوپتر و وارد کردن منافذ های منحصر به فرد برای انتقال کاتالیزور در حال حاضر گسترش واکنش های دارویی است که به سرعت در دسترس هستند.

برنامه های کاربردی در API سنتز

فرآیندهای آنزیمی به طور فزاینده ای در سنتز ترکیبات کایرال استفاده می شوند که در بسیاری از API ها حیاتی هستند، استریوستیک بالا آنها تولید enantiomers خالص را تضمین می کند، کاهش نیاز به تصفیه گسترده است، این به ویژه برای داروهای کایرال که در آن یک enantiomer فعال است در حالی که دیگری ممکن است سمی یا غیر فعال باشد، به عنوان مثال مسدود کننده کلسترول اضافی برای استفاده از یک ماده کلیدی است.

نمونه ها شامل سنتز آنتی بیوتیک ها (به عنوان مثال، سفالوسپورین از طریق پنی سیلین پنی سیلاس)، ضد ویروسی (به عنوان مثال، عفونت HIV darunavir با استفاده از یک ترانسآمیناز)، و عوامل ضد التهابی (به عنوان مثال، چرت زدن از طریق محلول لیپواز-catalyzed)، که در آن آنزیم ها تمیز کننده، با یک مسیر ارگانیک جایگزین شده و ساده تر استفاده می کردند.

داستان های موفقیت تجاری

چندین پیاده سازی برجسته نشان دهنده بلوغ تولید آنزیمی API است.تولید Merck از Januvia واسطه از یک Transaminase استفاده کرد که از طریق 11 دور تکامل کارگردانی شده مهندسی شده بود. فرایند حاصل شده در 200 گرم / L بارگذاری بستر، با 92٪ و 99.95% خلوص enantiomeric به طور مشابه، Boehringer Inheimgel یک فرایند گریز از کار بدون استفاده از عملکرد قابل توجه برای 100 API را توسعه داد.

یک تولید کننده API چینی به تازگی یک سنتز لیپواز-catalyzed از زنجیره جانبی کلیدی استاتین را به 10 هزار جلد تقسیم کرده و در مقایسه با مسیر شیمیایی، 40 درصد کاهش هزینه های تولید کلی را به دست آورد.این موفقیت ها شرکت های کوچکتر و سازمان های توسعه قرارداد را تشویق می کنند تا بیوکاتالیز را زودتر در توسعه فرآیند به تصویب برسانند.

چالش ها و مسیرهای آینده

علی رغم این پیشرفت ها، چالش ها باقی می مانند ثبات آنزیم در شرایط صنعتی شدید و مقیاس پذیری فرآیندهای زیستی سنج باقی می مانند.در حال تحقیق با هدف غلبه بر این موانع از طریق طراحی آنزیم و بهینه سازی فرآیند، مهندسی پروتئین می تواند با معرفی پیوندهای غیر گوگرد یا تکامل در دمای بالا، افزایش یابد.Immobilization همچنین از آنزیم های dena محافظت می کند و اجازه می دهد تا به طور مداوم در جریان راکتورها ادامه دهد.

مهار محصول و فرعی مسائل مشترکی هستند که نیاز به مهندسی واکنش دقیق دارند. Fed-batch یا استراتژی های مداوم انجام دادن می تواند غلظت های مهندسی حل شده را پایین نگه دارد – با استفاده از سیستم های هیدروفاسکیک یا شبیه سازی های حل شده – می توانند بدون مهار ابزارهای محاسباتی مانند دینامیک مولکولی و مکانیک کوانتومی / مکانیک مولکولی (QM /MM) که در حال حاضر برای پیش بینی طراحی و انواع مختلف استفاده می شود.

پذیرش تنظیم مقررات فرایندهای آنزیمی در حال بهبود است. بسیاری از سازمان ها در حال حاضر داده ها را از مسیرهای بیوکاتاتیک بدون نیاز به تکرار کامل اگر مشخصات نهایی نوسان با فرآیند ثبت شده مطابقت دارد، می پذیرند.راهنمای ICH Q11 در توسعه و تولید مواد مخدر به طور واضح به بیوکاتوز به عنوان یک فن آوری قابل قبول اشاره می کند. FDA چندین اسناد راهنمایی را صادر کرده است که استفاده مداوم از تولید و طراحی پایدار را تشویق می کند.

ادغام با تولید مستمر

ترکیب واکنش های آنزیمی با پردازش جریان مداوم یک منطقه رشد عمده است.انتقال مداوم زیستی ارائه می دهد گرما و انتقال توده ای بهتر، کاهش حجم راکتور و توسعه سریع تر فرآیند توسعه. S چندین شرکت در حال ساخت خطوط تولید مداوم مداوم هستند که شامل چندین گام آنزیمی با تصفیه خط است. این ادغام می تواند کل چرخه از هفته به روز کاهش یابد.

معیارهای پایداری و تجزیه و تحلیل زندگی-Cycle

برای تعیین مزایای، ارزیابی چرخه زندگی (LCA) به طور فزاینده ای برای مقایسه مسیرهای آنزیمی با روش های سنتی استفاده می شود.به عنوان مثال، LCA اخیر از یک مسیر لیپواز-کاتیزه شده برای یک API عمومی نشان داد که 60٪ کاهش در پتانسیل گرم شدن کره زمین و کاهش 70٪ در مصرف آب در مقایسه با مسیر شیمیایی است.

آینده کاتالیز آنزیمی در تولید API امیدوار کننده است، با ادامه نوآوری انتظار می رود که تولید سبز را در صنعت داروسازی انجام دهد، زیرا ابزارهای طراحی محاسباتی بالغ و با استفاده از آزمون های بالا ارزان تر می شوند، زمان بندی توسعه آنزیم از سال ها به ماه ها کاهش می یابد. همگرایی بیوکاتالیز، جریان شیمی و تجزیه و تحلیل فرآیند منجر به کاهش سریع تر شدن مواد مخدر در محیط زیست در نهایت کاهش هزینه های پایین تر می یابد.

منابع خارجی برای خواندن بیشتر