Viimeaikainen kehitys genomiikan ovat muokata miten tutkijat ja kliinikot lähestyvät harvinaisia syöpiä.Maligancies, jotka vaikuttavat alle 200,000 ihmistä Yhdysvalloissa vuosittain. Koska nämä syövät ovat harvinaisia, he historiallisesti vähemmän tutkimusinvestointeja, ja hoitovaihtoehtoja usein jäänyt jälkeen niitä yleisempää kasvaimia. Genomiikka, kattava tutkimus organismin ... täydellinen joukko DNA, mukaan lukien kaikki sen geenit, tarjoaa nyt tehokas tapa tunnistaa tarkkoja geneettisiä tekijöitä näiden sairauksien ja kehittää hoitoja, jotka kohdistuvat näihin kuljettajiin suoraan. Tämä artikkeli tutkii, miten genomiikka nopeuttaa löytää kohdennettuja hoitoja harvinaisten syöpäsairauksien, tekniikoiden, nykyisten haasteiden ja mitä tulevaisuudessa on.

Genomiikan rooli harvinaisten syöpäbiologian alalla

Genomiikan avulla tutkijat voivat lukea koko geneettinen koodi kasvaimen. Ei vain muutamia geenejä vaan koko eksoomin tai genomin. Vertaamalla DNA syöpäsolujen terveiden solujen kanssa samasta potilaasta, tutkijat voivat paikantaa mutaatioita, jotka ovat ainutlaatuisia maligniteetti. Harvinaisten syöpien, jossa perinteiset patologia luokitukset voivat tarjota vähän ohjausta, tämä molekyyli profilointi voi paljastaa odottamattomia haavoittuvuuksia. Esimerkiksi ruoansulatuskanavan stroomatuumorit (GIST) olivat kerran huonosti ymmärrettyjä, mutta genomitutkimukset osoittivat, että useimmat tapaukset harbor mutaatioita ]KIT tai PDGFRA[ geenit, jotka johtavat suoraan kehittämiseen kohdennetun lääkkeen imatinibi. Vastaavasti tulehdus myofibrablastiset kasvaimet usein kuljettaa []ALK]] geenien resorgration, tehdä niitä alttiita keuhkosyövän.

Edistyneet sekvensointitekniikat

Next-genomisekvensointi (NGS) alustat ovat merkittävästi vähentäneet kustannuksia ja lisänneet nopeutta genomianalyysi. Koko eksoominen sekvensointi (WES) lukee proteiinikoodaus alueet. Noin 1...2% genomi... jossa useimmat tauteja aiheuttavat mutaatiot löytyvät. Kokogenomisekvensointi (WGS) lukee koko DNA, kaappaavat ei-koodaus alueet, jotka voivat myös vaikuttaa syöpäkäyttäytymiseen. Harvinaisten syöpien osalta WES on usein riittävä tunnistamaan toimintakykyisiä mutaatioita. RNA sekvensointi lisää toisen kerroksen mittaamalla geenien ilmentymistä ja havaitsemalla fuusiogeenejä, jotka ovat yleisiä monissa harvinaisissa sarkoomissa ja leukemiat. Nestebiobiopsia, joka analysoi kiertävän kasvain DNA: yksinkertaisesti verenveto, on nouseva työkalu, joka voi havaita mutaatioita ei-invasiivisesti, erityisesti hyödyllinen, kun tuumorin kudos on rajallinen.

Geneettisten mutaatioiden tunnistaminen

Geenianalyysin ensisijainen tavoite harvinaisten syöpien osalta on tunnistaa mutaatiot, jotka voidaan kohdistaa olemassa olevien lääkkeiden avulla tai jotka osoittavat uuden lääkekehityksen. Tunnetun TP53[] ja KRAS[] -mutaatiot, jotka ovat yleisempiä usein esiintyvissä syöpissä, harvinaisissa syöpissä, ovat usein ainutlaatuisia genomimerkkejä. Esimerkiksi epiteelioidihemangioendotelioomaa, harvinaista verisuonikasvainta, lähes aina CAMTA1[[ -rakenteen uudelleenjärjestely. Alveolaarista pehmeää osasarkoomaa ajaa AS PSCKR1.TFE3 -fuusiota.

Mutaatiosta kohdennettuun terapiaan: Kehityspolut

Kun kuljettajamutaatio on vahvistettu harvinaisessa syövässä, on kohdennettuun hoitoon useita vaiheita: prekliininen validointi, lääkesuunnittelu tai uudelleenkäsittely sekä kliininen testaus. Koska harvinaisissa syöpäryhmissä on pieniä potilasryhmiä, perinteiset laajat satunnaistetut tutkimukset ovat usein mahdottomia toteuttaa. Sen sijaan, sääntelyvirastot kuten FDA voivat hyväksyä tietoja yhden käden tutkimuksista tai yhdistelmäanalyyseistä useiden harvinaisten syöpätyyppien välillä, jotka jakavat saman mutaation.

Mutaattiproteiinien suora kohdentaminen

Monet kohdennetut hoidot ovat pieniä molekyylejä, jotka on suunniteltu estämään epänormaalia proteiinia, jonka tuottaa mutatoitunut oncogene. Esimerkiksi BRAF V600E[mutaatio. ... löytyy useissa harvinaisissa syöpissä, kuten karvasoluleukemiassa, Erdheim-Chesterin tauti, ja jotkut melanoomat.Voivat estää ne, kuten vemurafenibi. Samoin ]NTRK[] geenifuusiot, joita esiintyy harvinaisissa syöpissä, kuten infantiili fibrosarkooma ja secretory rintasyöpä, hoidetaan tehokkaasti selektiivisellä TRK estäjä larotrektinibilla. Näiden aineiden menestys osoittaa, että yleistä genomiikkaa voidaan hyödyntää useissa harvinaisissa syöpätyypeissä, vaikka taustalla olevat histologiat vaihtelevat.

Olemassa olevien lääkkeiden uudelleen sijoittaminen

Koska uuden yhdisteen lääkekehitys on kallista ja aikaa vievää, jo muihin käyttöaiheisiin hyväksytyt uudelleenpurkavat lääkkeet ovat käytännön strategia harvinaisille syöville. Jos genomiprofilointi paljastaa mutaation, jonka tiedetään vastaavan tiettyyn lääkkeeseen yhteisessä syövässä, samaa lääkettä voidaan testata harvinaisessa syövässä. Esimerkiksi, kritsotinibi, joka alun perin hyväksyttiin []ALK[]-positiiviselle ei-pienisoluiselle keuhkosyövälle, käytetään nyt ALK[]]-erranged inflammatoriselle myofibroblastiselle kasvaimelle. Avain on vahva genominen tieto, joka mahdollistaa yhteyden .

Haasteet genomiikan Driven terapian harvinainen syöpä

Lupauksesta huolimatta harvinaisten syöpien hoitoon sovelletaan genomiikkaa, joka on esteetön. Kolme tärkeintä haastetta ovat hallitsevat: näytteen ja tiedon niukkuus, kasvaimen heterogeenisyys ja korkeat kustannukset.

Rajalliset otoskoot

Kun potilaita on niin vähän, on vaikeaa kerätä tarpeeksi genomitietoa toistuvien mutaatioiden tunnistamiseksi. Mutataatio, joka tapahtuu vain 1%:ssa yhteisestä syövästä, voi silti edustaa tuhansia potilaita, mutta harvinaisessa syövässä, että sama taajuus johtaa vain muutamaan henkilöön. Tämä tekee vaikeaksi osoittaa, että tietty mutaatio on todella kuljettaja eikä matkustaja. Yhteistyö kansainvälisten rekisterien, kuten [Raitasyövät Euroopassa rekisteri, yhdistää tietoja tämän rajoituksen voittamiseksi. Tekoälyä ja koneoppimista käytetään myös saamaan kuljettajasta tila pienistä tietokannoista yhdistämällä tietoja proteiinirakenteesta, suojelusta ja muista genomisista ominaisuuksista.

Kasvain heterogeneiteetti

Jopa yhden harvinaisen syöpätyypin, kasvaimet voivat olla geneettisesti erilaisia. Esimerkiksi, rabdomyosarkoomien kuuluvat alatyypit PAX3/7...FOXO1[] fuusioita sekä fuusionegatiivisia muotoja ajaa erillisiä mutaatioita. Tämä heterogeenisyys tarkoittaa, että kohdennettu hoito tehokas yhden subsetin voi toimia toisen. Lisäksi, kun kasvaimet kehittyvät hoidon aikana, uusia resistenssimutaatioita voi syntyä. Genomiseuranta toistuvan nestebiopsia on tutkittu havaita resistenssi varhaisessa vaiheessa ja säätää hoitoa vastaavasti.

Kustannukset ja käyttömahdollisuudet

Sekvensointi kasvain . koko eksome tai genomi maksaa vielä useita tuhansia dollareita, eikä kaikki terveydenhuoltojärjestelmät kattavat sen. Lisäksi monet harvinaiset syöpäpotilaat hoidetaan yhteisön sairaaloissa, jotka puuttuvat genomi testaus infrastruktuuri. Ponnistelut vähentää kustannuksia, kuten kohdennettuja geeni paneelit, jotka kattavat vain aktiivisin mutaatiot, ovat auttamassa, mutta ihanteellinen on laaja pääsy kattava profilointi. Lääkeyhtiöt ja voittoa tavoittelemattomat organisaatiot ovat perustaneet potilasapua ja ilmainen testaus ohjelmia, mutta kattavuus pysyy epätasaisena maailmanlaajuisesti.

Tulevaisuuden ohjeet: Precision Medicine kaikille harvinaisille syöpäpotilaille

Seuraava vuosikymmen lupaa nopeuttaa genomiikan integrointia harvinaisten syöpien rutiinihoitoon.

Integraatio immunoterapiaan

Genomiikka on myös informointi immunoterapia strategioita harvinaisten syöpien. Kasvaimet, joilla on suuri mutaatiotaakka usein vastata paremmin tarkistuspisteen estäjiä, ja genomi profilointi voi tunnistaa nämä tapaukset. Esimerkiksi joitakin harvinaisia syöpiä aiheuttama epäsuhta korjaus puutos, kuten osa kohtusarkoomat, ovat erittäin herkkiä pembrolitsumabi. Lisäksi neoantigens ennustettu genomitieto voidaan käyttää suunnitella personoitu syöpärokotteet, lähestymistapa tällä hetkellä testataan kliinisissä tutkimuksissa harvinainen kasvaintyyppejä.

Gene-muokkaus ja vaihtoehtoiset tavat

CRISPR-Cas9:n kaltaiset teknologiat avaavat mahdollisuuden korjata kuljettajamutaatioita suoraan, vaikka tämä on edelleen suurelta osin prekliinistä. Harvinaisille syöpille, joilla on yksi, hyvin määritelty geneettinen syy, kuten tietyt genomiinimutaatiot [BRCA1/2[]], jotka altistavat harvinaisille munasarjasyöville, geenien editointi voi tarjota parannuskeinon. Välittömämminkin on kehitteillä antisense oligonukleotidit ja RNA-interferenssit, kuten EWSR1.FLI1[] Ewing-sarkoomassa mRNA-tasolla.

Tekoäly harvinainen syöpägenomiikka

Koneoppimisen algoritmeista on tulossa välttämättömiä harvinaisten kasvainten aiheuttamien valtavien genomitietojen tulkitsemiseksi. AI voi priorisoida mutaatioita funktionaalisiin testeihin, ennustaa lääkeherkkyyttä molekyylien perusteella ja jopa ehdottaa yhdistelmähoitoja, jotka kohdistuvat sekä primaarisiin kuljettaja- että todennäköisiin resistenssireatoihin. Työkalut kuten [OncoKB ja CIVIC tarjoavat jo kuratoituja tietokantoja, joita lääkärit voivat käyttää hoitojen mutaatioiden rinnastamiseen.

Päätelmät

Genomiikka on pohjimmiltaan muuttanut maisemaa harvinaisten syöpäpotilaiden. Sen sijaan, että olisi alistunut synkkään ennusteeseen muutamalla vaihtoehdolla, monet voivat nyt saada hoitoja, jotka on suunniteltu hyökkäämään niiden kasvaimen erityisiä geneettisiä heikkouksia vastaan. Menestystarinoita. GIST:n onnistumisia koskevat . Larotrectinibi, NTRK-fuusiopositiivisia sarkoomia varten, ja monet muut.Edellä mainitut oireet voivat johtaa molekyylien oivalluksiin, jotka voivat tuottaa voimakkaita kliinisiä tuloksia. Jatkuvat investoinnit yhteistyöhön liittyvään tutkimukseen, kustannusten vähentämiseen ja tietojen jakamiseen ovat välttämättömiä sen varmistamiseksi, että kaikki harvinaiset syöpäpotilaat, riippumatta siitä, missä he asuvat, voivat hyötyä genomisesta vallankumouksesta. Harvinaisen syöpähoidon tulevaisuus ei ole laajassa kemoterapiassa vaan tarkasti ottaen.