ננוטכנולוגיה ומשלוח גנים מייצגים התכנסות של שני תחומים מדעיים טרנספורמטיביים.על ידי חומרים הנדסיים בקנה מידה מולקולרי, החוקרים יכולים כעת להתגבר על מכשולים ארוכי שנים להעברת חומר גנטי לתאיים.סינרגיה זו פותחת טיפולים חדשים להפרעות גנטיות, לסרטן ומחלות זיהומיות - כמו שבו טיפולים קונבנציונליים נפלו קצרים.שילוב של עיצוב מדויק, ננומטרי עם כוח מידע של רצפים אדומים הוא מה אפשרי ברפואה המודרנית.

יסודות ננוטכנולוגיה בביומדיקים

Defining the Nanoscale

ננוטכנולוגיה עוסקת בחומר בערך בין 1 ל 100 ננומטרים. nanometer אחד מיליארד של מטר בגודל זה, חומרים מציגים תכונות שונות באופן דרמטי ממקביליהם הגדולים - יחסי משטח גבוה יותר - לנפח, אפקטים קוונטיים, ושינויים תגובתיות כימי. ברפואה, תכונות אלה מאפשרות אינטראקציות עם מולקולות ביולוגיות, membranes, ואיברים פנימיים כי היו נגישים יותר עם מבנים גדולים יותר.

היכולת לשלוט בדיוק בגודל, צורה, מטען פני השטח, ופונקציונליות כימית מעניקה לנוקררים תואר של טונה כי תרופות מסורתיות או מערכות משלוח גנים חסרים. רמה זו של שליטה חיונית לתכנון ספקים שיכולים לזרום בזרם הדם, לחמוק מגילוי חיסוני, ושחרור המטען שלהם במיקום התאי הנכון.

תכונות ייחודיות ורלוונטיות ביולוגית

ננו-חומרים כגון לימפודס, חלקיקים פולימרים, חלקיקים זהב, ו dendrimers להציג מאפיינים אופטיים, מגנטיים תרמיים ייחודיים.אלה ניתן לרתום עבור הדמיה, תרמותרפיה, ושחרור מופעל.עבור משלוח גנים, ננומטרי הוא קריטי במיוחד כי המוביל חייב להיות קטן מספיק כדי לעבור דרך מחסומים ביולוגיים (למשל, capillary, קירות נוספים, mסלולאריים) אך מאפשר עותקים מרובים של תאים מקודדים.

Gene Delivery Systems: Core Concepts and Challenges

המונחים: non-Viral Vectors

משלוח גנים מסתמך על וקטורים - משחתות כי הובלת DNA או RNA לתוך תאים מטרה. וקטורים ויראליים (למשל, וירוס adeno-Sed, lentivirus, adenovirus) הם יעילים מאוד בשל היכולת הטבעית שלהם להדביק תאים.עם זאת, הם נושאים סיכונים של immunogenicity, הוספת mutagenesis וקיבולת תשלום מוגבל, בנוסף לייצור גבוה יותר של צינורות אנרגיה, כולל צינורות פחמן מתוחכמות גבוהה יותר, וגמישות מורכבים, כולל תכונות נוגדות דם ויראלית יותר, וגמישות מוגברת של צינורות פחמן מתוחכמות יותר, כולל הדבקה מוגברת, כולל הדבקה מוגברת של צינורות פחמן מורכבים, וגמישות מוגברת של DNA.

גדרות לאספקה יעילה

כדי להגיע גרעין תאי היעד או צנטריטופלסם, נושאת גנים חייבת לנווט מכשולים מרובים.אלה כוללים השפלה על ידי nucleases סרום, הכרה על ידי מערכת Reticuloendothelial (RES), נקה על ידי הכבד והכליות, תוספת של מחזור הדם, diffusion באמצעות ממטרת חוץ סלולרית צפופה, המחייבת לתוך תא היעד, לברוח מן תא אנדומטר, ל- DNA, כדי להפחית את הציפוי של תאים אלה - כמו ניקודד (למשל, 000) כדי להתגבר על ידי ציפויים של תאים מרובים של תאים אופטיים (ניקוליים) כדי להתגבר על ידי חנקן) לתוך ⁇ ם) כדי להתגבר על ידי אטומיים (ניקוליים) לתוך ⁇ ) לתוך ⁇ ד) לתוך ⁇ ד (ניקוליים) לתוך ⁇ ד) לתוך ⁇ ד (ניקוליים) לתוך ⁇ ם) לתוך ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ד (ניקוליים) לתוך תאים מורכבים עם ⁇ ם) לתוך ⁇ תאים מורכבים כדי להתגבר על ידי ⁇ ⁇ ם) לתוך תאים מרובים (Nitroticial) כדי להתגבר על ידי ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ד (

NAטכנולוגיה-Enhanced Gene Delivery

פלטפורמת ננוקרייר

ליפיד-מבוסס חלקיקים (Liposomes and Lipid Nanoparticles)

לימפודס - vesiclespherical המורכב של bilayers ליידיד - בין nanocarriers הראשונים להיות מאושר לשימוש קליני. ביו-compatibility והיכולת לבודד הן hydrophilic (RNA, DNA) ומולקולות הידרופוביות אלה להפיץ חלקיקים פונקציונליים LGid®.

חלקיקים פולימרניים

פולימרים גמישים כגון חומצה פולית-co-glycolicית (PLGA), Chitosan, ופוליאתילנימין (PEI) יוצרים את עמוד השדרה של ננוכרים פולימרים רבים.הם מציעים שחרור מתמשך, יציבות גבוהה, ואת היכולת להיות מחוסנים על פני השטח עם מיקוד ligands.I, במיוחד, יש יכולת רבתוב חזק אנדומומיאלית (אפקט רעיל) יכול להיות מפולני של תאים חדשים, עם חומרים רעילים, עם עדשות מגע.

Dendrimers

Dendrimers הם מאוד מעוזים, monodisperse מאקרוmolecules עם אדריכלות מוגדרת היטב.קבוצות המסופים מרובות שלהם ניתן להיות פונקציונלי עם חומצות גרעין, מיקוד מולקולות, וסוכני הדמיה. Polyamidoamine (PAM) dendrimers הנוכחים הם המראים ביותר נחקרים. שלהם גלימות גבוהה להקל על הדבקה של DNA לתוך חלקיקים קומפקטיים.

חלקיקים אורגניים (Gold, Silica, Iron Oxide)

חלקיקים אורגניים מביאים פונקציונליות נוספת מעבר למסירה. חלקיקים זהב ניתן לסנתז בצורות שונות (spheres, מוטות, כוכבים) ולהציג חזרות פני השטח plasmon, מה שהופך אותם שימושיים עבור טיפול פוטוותרמי ודמיית. Meso ⁇ silica חלקיקים יש נפח הנדסי גדול שיכול בית חומר גנטי, ואת פני השטח שלהם יכול להיות בקלות עבור פחמן חד חמצני, בעוד תכונות נוגדות פחמן.com נמוכה יותר.

מכניזם של התעלות סלולרית ו-Intracelling

nanocarriers מופנים על ידי תאי היעד בעיקר באמצעות אנדוקרוזיס: clathrin-mediated, Caveola-mediated, מקרופינוקיסטוזיס, או מסלולים אחרים.בחירה של מנגנון עלייה משפיעה על הגורל.לדוגמה, גרעין חד-משמעית אלה יכול לעקוף את ההידרדרות הסולפתית של ה-DNA.

יישומים קליניים וחידוש האנסים

ג'ין עורך עם CRISPR-Cas9

מערכת CRISPR-Cas9 מהפכה כיצד מדענים חושבים על טיפול גנטי.אספקת Cas9 nuclease ומדריך RNA (gRNA) לתאיים הנכונים ורקמות הפך לאתגר עיקרי. nanocarriers מפותחים כדי co-deliver Cas9 חזק בדנ"א, mRNA, או חלבון יחד עם gRNA.

טיפול בסרטן: טיפול ב-T Cell Therapy ו- mRNA

ננוטכנולוגיה היא מאיצה את אימונותרפיה בסרטן.עבור טיפול בתאי T-T, תאי T אוטוביוגרפיים נאספים, מהונדסים גנטית exvo כדי לבטא קולטנים אנטיגנים צ'ימרניים, וגלגול מחדש.ננוקררים יכולים לספק ישירות את הגן ה-T תאים ב-Vidvo, ובכך למנוע את הצורך בעיבוד חיסון נגד RNA-Vrierים.

הפרעות גנטיות ומחלות נדירות

הפרעות מונוגניות רבות - כגון סיסטיק פיברוזיס, dystrophy שרירי, המופיליה, ולהגיע מחלות אחסון lysosososososososobramal - הן מטרות ראשוניות לטיפול גנטי.Viral וקטורים השיגו הצלחה בולטת לתנאים מסוימים (למשל, Zolgensma עבור snapreitis-resicated מערכת העצבים), אבל המגבלות שלהם כבר עודדו התפתחות של חלופות nanocarrier תורשתי.

יתרונות בנוגע לשיטות משלוח

בהשוואה לוויקטורים ויראליים, מערכות מבוססות ננוטכנולוגיה מציעות יכולת מטען גדולה יותר - הן יכולות לספק גנים גדולים, RNAים מרובים ואפילו טיפולים שילוביים.הם גם נמנעים מסיכון ההדבקה המשולב הקשור לכמה וירוסים משולבים. כי ננוקררים הם סינתטיים, הם יכולים להיות מיוצרים תחת פיקוח קולקטיבי, תנאים ספציפיים, לעתים קרובות עם פחות אווריאציות אצווה מאשר biologics.היכולת למול מולקולות אולטרסאונד (מניעה) עם השפעות אלקטרואקטיביות חיצוניות (חמצן) ואפקטים, חומרים רעילות, חומרים מגנטיות (תרופות)

אתגרים ושיקולי בטיחות

חוסר נאמנות וזמינות

כל חומר זר שהוצג לגוף יכול לעורר תגובה חיסונית. ציפוי פוליאתילן גליקול, בשימוש נרחב להאריך את זמן מחזור הדם, היו קשורים נוגדנים אנטי-PEG, צמצום ההנקה על מינון חוזר. כמה לימפואידים ic ופולימרים לגרום שחרור דלקתי דלקתי חיוני כדי להפחית את התערובת דלקת ריאות (אוריד) ולהפחית את התערובת חיסונית זה.

המונחים: Specificity

בעוד ננוקריירים יכולים להיות מעוטרים ברצועות מיקוד, השגת משלוח סלקטיבית באמת רק סוג התא המיועד הוא עדיין מאתגר. Ligands יכול להיות מסוקרן על ידי החלבון כלואה - שכבה של חלבונים סרום כי מודעות על פני השטח nanoparticle על הזריקה.זה יכול לקחת את מטרות המיקוד יעיל של חלקיקים וחלוקת ביולוגית.

ייצור ו Scalability

תרגם חלקיקים חלקיקים סינתזה של תרגול ייצור טוב (GMP) בקנה מידה קליני או מסחרי מציג חלקיקים משמעותיים. Parameters כגון יחסי ליפיד, ערבוב מהירות, טמפרטורה, ורמת שערי זרימה חייב להיות מבוקר חזק.עבור nanoparticles ליומנים, microfluidic ערבוב מציעה שיטת השקעה מדרג עם יעילות גבוהה.

קווי עתיד וגבולות מחקר

Stimuli-Responsive ו-"Smart" ננוקררס

הדור הבא של ננוקריירים יכיל מנגנוני תגובה מרובים.לדוגמה, חלקיקים שמשחררים את המטען הגנטי שלהם רק בנוכחות אנזים ספציפי למחלות, או תחת pH נמוך אופייני למיקרו-סביבה של הגידול.מערכות המופעלות באופן חיצוני באמצעות אור כמעט-נאסרב או אולטרסאונד ממוקד יכול להשיג שחרור על-ידי דרישה במקומות מדויקים.

אינטליגנציה מלאכותית ולמידה של מכונות בעיצוב ננוקרייר

המרחב העצום של לימפודים, פולימרים, מיקוד ligands, ופרמטרי ייצור הוא מעבר לאינטואיציה האנושית.מודלים של למידת מכונות מאומנים על נתונים ניסיוניים כדי לחזות תכונות חלקיקים - כגון יעילות transfection, הפצה ביולוגית, ו immunogenicity - מבניינים כימיים ונוסחאות ננו-נוסחאות RNA. אלה יכולים להאיץ את גילוי של ליידואידים ואדריכלות פולימרים, הפחתת מספר הניסויים-טרור-טרור-טרור-טרור-טרור-היתרחשיכה לתאים מתקדמים יותר, עם RNA- ⁇ .

שילוב האנסים והרפואה האישית

ננוקררים יכולים לספק טיפולים גנטיים לצד תרופות מולקולה קטנות, נוגדנים או סוכני הדמיה בנוסחאות יחיד. זה co-delivery יכול סינרגיז טיפולים - לדוגמה, על ידי חישה תאים סרטניים לכימותרפיה תוך כדי שחתלת גן התנגדות. ברפואה אישית, המידע הגנטי של המטופל יכול להנחות את הבחירה של מטרה גנים.

מסקנה

הצומת של ננוטכנולוגיה ומערכות משלוח גנים מעצב מחדש את הנוף של התערבויות טיפוליות. על ידי מתן סינתטי, טונובל ופלטפורמות מדרגיות להעברת חומר גנטי, nanocarriers להתמודד עם המגבלות הבסיסיות של הווקטורים ויראליים ולא-ויראליים מוקדם יותר.מ-Samomal siRNA ועד לימפו-encapsRNA חיסון ו nanocarrierים עבור CRISPR, קליני הוא כבר התקדמות מוחשית, כמו חומרים גמישים, כמו גם, לחץ דם, לטווח ארוך, כמו גם, חומרים מתקדמים, חומרים מתקדמים, כמו גם, חומרים מתקדמים, חומרים מתקדמים, כמו גם, חומרים מתקדמים, טיפול פסיכולוגי, כמו גם, לטווח ארוך טווח דינמי, כמו גם, כמו גם, טיפול פסיכולוגי, מבטיח, לחץ דם רחב יותר, מבטיח, לחץ דם, מבטיח, לחץ דם, טיפול, כמו גם, לטווח ארוך טווח, כמו גם, כמו גם, לחץ דם, מבטיח, מבטיח, לחץ דם, לחץ דם, כמו גם, לטווח ארוך, כמו גם, לחץ דם, מבטיח, מבטיח, מבטיח, מבטיח, לחץ דם רחב יותר, כמו גם, לחץ דם, לחץ דם, טיפול, כמו גם, כמו גם, טיפול פסיכולוגי, לחץ דם רחב, לחץ דם רחב, לחץ דם, כמו גם, 000,

(ב) ◄ .

  • (ב) עיין בחומרים: חלקיקים של ליפיד עבור RNA DeliveryFLT 1
  • (הופנה מהדף מהדורת ה-Ul:0Science: Delivery Technologies forגנוםעריכה)
  • (ב) [15]: ננוקריירים לטיפול גנטי: התקדמות ואתגרים אחרונים
  • (FLT:0) New England Journal of Medicine: Patisiran for תורשתי amyloidosis FLT 1
  • (ב) ויקרא יא"ד: "ה' אלקים" (ב"ה)