סיכות אנטי-תרומבוטיות חדשניות כדי להפחית את תבנית התוסספית על השתלות לב

שתלים לב, כולל קוצים, משבשים, משבשים, טפילים, ושסתום לב אסתטיקה, הפכו כלים הכרחיים בקריפטולוגיה המודרנית.הם לשחזר קצב, לשמור על סבלנות, ולתמוך בלבם כושלים.אבל עדיין סיבוך מתמשך ומסכן חיים נשאר: thrombosis - היווצרות של קרישי דם על פני השטח. קרישי דם כאלה יכולים לטבול את המוח, גורם לשחיקה, או ללקות חירום, או לפגום, לפגום, ללקות באופן דחוף, ללקות, או ללקות, ללקות את הדחף, ללקות את הדחף, היא בעיה רצינית, ללקות, ללקות את הדחף, או ללקות, ללקות, ללקות את הדחף, היא בעיה רצינית, ללקות, ללקות, ללקות, ללקות, ללקות, ללקות את הדחף, ללקות את הדחף באופן דחוף של חומר חירום, או ללקות, ללקות, היא בעיה רצינית, ללקות, ללקות, או ללקות, ללקות, היא בעיה רצינית, ללקות, ללקות, ללקות, ללקות, ללקות, היא בעיה רצינית, פגיעה משמעותית של חומר חירום, ללקות, ללקות, נזקי חירום, היא בעיה רצינית, או ללקות,

נוגדן מערכתי עם סמים כגון Warfarin או אנטי-אקווגנטים אוראליים ישיר הוא אמצעי מניעה סטנדרטי, אבל זה נושא סיכונים משמעותיים של דימום, דורש ניטור תכופים, והוא התווית בחולים רבים. יתר על כן, סוכנים מערכתיים אינם מטפלים בגורם השורש - מניעת גירוי המונעת על ידי גירוי פנים-ידי חומרים נוגדי חמצון.זה יש מוטיבציה אינטנסיבית לציפויים אנטי-דלקתיים שפועלים על גבי השטח המקומי, , הסתברותי של התפתחות משולבת, ללא תופעות לוואי מבוזרת, מעכבת, חומרים קרישה, ואפקטים לאחרונה.

הפתולוגיות של Thrombosis על cardiac Implants

כאשר חומר זר נחשף לדם, רצף מורכב של אירועים מופעל.בתוך שניות, חלבונים פלזמה מודעות על פני השטח, להרכיב שכבת מיזוג המכתיבת אינטראקציות סלולריות לאחר מכן. לוחות לדבוק לשכבה זו באמצעות קולטני גליקופרוטאינים, להיות מופעל, ושחרר מולקולות פרוטוגונט.סימולנט.

גורמים מרכזיים המשפיעים על thrombogenicity כוללים כימיה פני השטח, טעינת פני השטח, רטובות, גסות וטופוגרפיה.לדוגמה, משטחים הידרופוביים נוטים לפוצץ מודעות או לשפשף חלבונים חזק יותר, שיפור דבקות צלחת. שטח גבוה או אי סדירוגרפיה יכול לספק אתרים עבור nucleation.

גישות מסורתיות וגבולות

במשך עשרות שנים, אנטי-אקוגניציה מערכתית הייתה התווך של מניעת thrombosis בחולים עם שתלים לב. Warfarin, heparin, ואנטי-coagulants אוראלי חדש להפחית את הסיכון של אירועים thrombotic אבל עלות סיכון מוגבר דימום - שיעורי ג'ורג' של 2–5% בשנה במחקרים רבים.

גישה מסורתית נוספת היא שינוי פני השטח באמצעות ציפויים פסיביים, כגון הידרוג'ל או שכבות אלביין-אדסרוד, אשר להפחית את המודעות לחלבון באמצעות סטיות סטריאק או אנרגיה על פני השטח הנמוך. בעוד אלה יכולים להוריד את הירוגניות בבדיקות מעבדה קצרות טווח, הם לעתים קרובות מתפוגגות לאורך זמן או להיות עקורים על ידי חלבונים בעלי ערך גבוה בדם.

סוגים של Antithrombotic Betaings

המונחים: heparin- Based Coatings

Heparin, גליקולאן מפולגת מאוד, חזקיאנטים נגדthrombin III ומזרז את המימוש של thrombin וגורם Xa. heparin ציפויים כבר בשימוש קליני במשך עשרות שנים, במיוחד על מעגלים עקפים קרדיופולניים וחמצן עודף גופני (EC) אלה יכולים להיות מיושם באמצעות ציפויים משולבים באמצעות קשר פיזיקליבי או cotricing לתוך חיבורים.

ציפוי Ionic heparin להסתמך על אינטראקציה אלקטרוסטטית בין heparin טעון שלילי קבוצות משטח טעון חיובי.בעוד פשוט, הם יכולים ללטוש heparin לאורך זמן, צמצום יעילות ופוטנציאל לגרום השפעות מערכתיות. covalent immobilization מספק יותר יציב, לעתים קרובות באמצעות שכבת-על-ידי שכבת-ידי שכבה או שימוש במולקולות חלל.

Bioactive Polymer Fitings

ציפוי פולימרים ביואקטיבי נועדו אינטראקציה מועילה עם מרכיבים דם.אסטרטגיות נפוצות כוללות פולימרים מבוססי זרחן (PC) המבוססים על פולימרים, אשר מחקים את עלון החיצוני של קרומברנס תאים ומתנגדות למודעות חלבונים והפעלה לוחית. PC-קונטים הראו ירידה בירוגניות במודלים בעלי חיים וניסויים קליניים מוקדמים, עם כמה אישורים לסה"נ.

משפחה נוספת של פולימרים ביואקטיביים הם אלה שמשתנים עם sulfobetaine או carboxybetaine zwitterionic קבוצות. אלה חומרים אולטרה-נמוכים ליצור משטח מוכום מאוד אשר מתנגד מודעות חלבון לא ספציפי. in vitro assays באמצעות דם שלם הראו כי ציפויים ztterionic להפחית את החתך על ידי 99% ודכא לחלוטין של הדור הזה יכול להיות מוקרן.

ציפוי פולימר יכול גם לשלב מולקולות של תאים אנדותיים תאים, כגון רצפי peptide כמו RGD (arginine-glycine-aspartate), כדי לקדם את ההפוגה מהירה מקצה לקצה. משטח מחוספס למעשה לשחזר את הציפוי הטבעי לא-thrombogenic של כלי דם.עם זאת, להשיג כיסוי גיאומטרי מלא ויציב על מורכבות נשאר מאתגר.

משטחים ממונוים ו- Endothelial Mimetics

ההתקדמות nanofabrication מאפשרות שליטה מדויקת על פני השטח במצב nanoscale. nanostructured משטחים יכול להשפיע על המודעות לחלבון, להפחית הפעלה צלחת, ואפילו לקדם את פרו-פרינוטי. לדוגמה, ננופלים או ננו-בוטיקים על משטחים טיטניום הוכח כדי לשבש את הדבקות על ידי מניעת היווצרות של הדבקה socal.

משטחים אנדמיים-ימיים הולכים צעד נוסף על ידי הצגת מולקולות ביואקטיביות המחקות את ה endothelium הילידים.גליקולקטיס אנדלוסיקס, המורכב מ proteoglycans ו גליגליקומגליצרנים כגון heparan sulfate ו-hyaluronic acid, הוא השכבה האנטיתרית העיקרית של כלי דם.

סמים - כוונונים

ציפויים של סמים הפכו מהפכה להתערבות כלילית לכלינית.הסמים הנפוצים ביותר הם סוכנים אנטי-פרו-חייםטיביים כגון Sirolimus, Everolimus, ו paclitaxel, אשר מעכבים את התפוצה חלקה של תאי השריר ולהפחית את Restenosis. עם זאת, תרופות אלה יכולים גם לעכב ריפוי endothelial, הגדלת הסיכון של thrombosis מאוחר לטפל זה, תרופות חדשות כגון ציפוי Xeric כגון חומרים נוגד Xprorbaner כמו דלקתיים ישיר כגון דלקתיים Xeramic כגון תרכובות Xprorosis ישיר, כגון תרופות נוגדת Xproticial ריפוי דלקתיים דלקתיים דלקתיים.

ציפוי פולימר פולימרי בר-מנועי מציעים התקדמות נוספת: הם נעלמים לאחר שחרור סמים, משאירים מאחורי משטח מתכת חשוף או פלטפורמה נטולת פולימר שיכולה לפסול את ההמולה בדרך כלל.דוגמאות כוללות את העוקץ ללא פולימר של פולימר ביולוגי המשתמש משטח מיקרו-סמית לטעון את התרופה ואת Absorbable bioresorbable vasable vulaffold קליני של מכשירים אלה הראו מקובלים של sentsentstsis ארוך, למרות המשך לעקוב אחר תוצאות ארוכות טווח, למרות המשך.

משלוח סמים מקומי מציפויים יכול להשיג ריכוזים גבוהים בממשק הדם של המכשיר תוך צמצום החשיפה המערכתית.לדוגמה, ציפוי בולט המנציח את מעכב הקולטן P2Y12 ticagrelor מעל 30 ימים הוכח לבטל את הצטברות הצלחת באתר תוך שמירה על תפקוד מערכתי תקין במודלים של בעלי חיים.

גישות משולבות וממתקים חכמים

ציפויים חד-תפקודיים אינם מספיקים לעתים קרובות לטפל בטבע הרב-פני של thrombosis. וכתוצאה מכך, חוקרים מפתחים ציפויים משולבים atorial המשלבים אסטרטגיות אנטי-תרמיות מרובות. Aדוגמא בולטת משלבת מברשת פולימרים פולימרים פולימרנית עם שליטה heparin לא-מוביל.הרכיב zwitterion מתנגד למודעות חלבונים ראשוניות, בעוד שהוא מספק פעילות אנטי-מכושפת נגד כל דגם לא-מפוסקוני כזה.

ציפויים חכמים מגיבים דינמי לרמזים סביבתיים, כגון שינויים בלחץ הירר, pH, או נוכחות של גורמים קרישה מופעלים.לדוגמה, ציפויים אשר משחררים אנטיקוגרנט רק כאשר thrombin נוצר יכול לספק הגנה על דרישה ללא חשיפה רציפה של סמים. עיצוב אחד משתמש מטריקס הידרוג'ל המכילה microcapsulesules טעון עם melittin (alet) כי קיבולת מופעלת על ידי חשיפה פעילה של ריצוף הציפוי של צמיגים.

גישה חכמה נוספת היא השימוש של תחמוצת ניטרלית (NO)-relating ציפויים.לא הוא vasodilator רב עוצמה מעכב של הפעלת צלחת ודבקות. משטחים ניתן לתכנן כדי לשחרר לאט לא מן moieties כגון S-nitrosothiols באופן פעיל או diazeniumlates.

עדויות קליניות ואתגרי תרגום

בעוד ציפויים רבים מציגים תוצאות מרשימות ב vitro ובמודלים של בעלי חיים, התרגום לפרקטיקה קלינית היה איטי.רק כמה ציפויים אנטי-תרמיים קיבלו אישור רגולטורי עבור שתלים לב. heparin-coated cardiopulmonary על ידי מעגלים עקפים משמשים באופן נרחב, אבל הציפוי בדרך כלל מידרדר במשך שעות עד ימים.

אתגר גדול הוא הסביבה הפיזיולוגית התובענית: זרימת דם קבועה, לחץ מכני מחזורי, חשיפה לאנזימים פרוטומטיים, ויציבות ארוכת טווח לאורך שנים. קואטינג דלמנטום, סדק או חסימה של רכיבים יכולים להוביל לאירועים קטסטרופליים של טרשת עורקים. לכן, דבקות חזקה בתת המצע וההתנגדות ללבוש הם קריטיים.

מחסום נוסף הוא מסלול רגולטורי.ד.הפחתת הבטיחות והיעילות דורש בדיקות קליניות נרחבות – לעתים קרובות הדורשות מחקרים בבעלי חיים כרוניים במינים רבים – בעקבות ניסויים בבני אדם בקנה מידה גדול.העלות והזמן הכרוכים יכולים לעלות על 100 מיליון דולר ו-10 שנים. כתוצאה מכך, טכנולוגיות ציפוי מבטיחות רבות נשארות בצנרת המחקר.למרות, כמה מכשירים אחרונים עשו זאת לשוק: ה- COMBO Double Therapy Stent (Nolse) משלבות תאים דומים ללכידת סרטן, אך ורקמותרפיסט, אך ורקמתיקים, עם טיפול תרופתי.

בנוסף, ציפוי פולימרי ביו-דמדן על הסטנטנסי (Boston Scientific) חוזר לאחר שחרור סמים, משאיר משטח מתכת חשוף התומכים בהתאוששות.משפט VOLVE II דיווח על שיעורים נמוכים של תותק קבוע/סבירות (0.4% בשנה אחת), המציין כי גישה זו היא בטוחה ויעילה.

עבור מכשירים מיוחדים יותר כמו מכשירים טבעיים סיוע מכשירים (LVADs), ציפוי אנטי-תמרומבולטי הם אפילו יותר קריטי כי חולים דורשים אנטיקוגניציה לאורך החיים.הלב 3 LVAD משתמש משטח מרעננת דם מרעננת המקדמת את היווצרות של שכבת יציבה, פסאודונטימית, צמצום אירועי thmbolic בהשוואה למודלים קודמים, עדיין תלושים על גבי זרם מתקדם כמו גם רכיבים מתקדמים של שומן יכול להמשיך לפתח כמו שבץ, כמו שבץ מתקדם של שומן ממשיך לתוך זרם הכשל, כמו גם רכיבים מתקדמים של שומן מתקדם כמו גם גורם מוביל של שומן ממשיך שבץ, כמו שבץ, כמו שבץ, כמו שבץ, כמו שבץ מתקדם של שומן ממשיך שבץ, כמו שבץ, כמו גם רכיבים מתקדמים של שומן המשיך שבץ, כמו שבץ, כמו גם שבץ המשיך שבץ, כמו שבץ, כמו שבץ, כמו שבץ המשיך שבץ המשיך שבץ, כמו שבץ המשיך שבץ, כמו שבץ המשיך שבץ המשיך שבץ מתקדם של שומן המשיך שבץ, כמו שבץ, כמו שבץ, כמו שבץ, כמו שבץ המשיך שבץ, כמו שבץ מתקדם של שומן המשיך שבץ שבץ שבץ שבץ שבץ, כמו

מקורות חיצוניים: לסקירה מקיפה של ציפויים אנטי-תרמיוטיים למכשירים קרדיווסקולריים, ראו (FLT:0 This 2020 review in Acta BiomaterialiaveFLT:1 מנגנונים מפורטים של thrombosis המושרה על פני השטח, להתייעץ עם (FLT:2 מאמר פתוח גישה ב- Frontiers ב- Bioengineeringineering ו- BiotechnologyF3) לעדכונים על ניסויים קליניים של אנטי-Falrombotic, לעומת 4, מתייחס ל-DValents: 4.

כיוונים עתידיים והתאמה אישית

העתיד של ציפוי אנטי-תמרומי הוא בהתאמה אישית.התקדמות ברפואה הספציפית של המטופל, בשילוב עם למידת מכונה, עשוי לאפשר עיצוב של ציפויים המותאמים לפרופיל הקידוד של הפרט.לדוגמה, חולים עם מצבים היפרקוגניים (למשל, גורם V Leiden, Prothrombin גנים מוטציות) יכול לקבל ציפויים עם יותר אנטי-agutat, בעוד אלה עם נטיות דימום מערכת.

גבול נוסף הוא השימוש בציפויים "חיים" המשלבים תאים endothelial או תאים פרוגניטיביים קצה. 3D טכניקות הדפסה ביולוגית נחקרות כדי ליצור כתמים דו-וסקולריים הנושאים תאים אנדוטיים ולוגיים, אשר לאחר מכן ניתן לחבר אל פני השטח.

אינטליגנציה מלאכותית ומודל חישובי מאיצים את התגלית של חומרים ציפויים חדשים.הבדיקה של ספריות פולימרים, בשילוב עם אלגוריתמים של למידת מכונה המנבאים מודעות חלבונים ודבקות בחתימה, יכולים לזהות במהירות את הציפוי האופטימלי. לדוגמה, חוקרים ב-MIT השתמשו בספריה פולימרית של 1,000 חברים ורשת עצבית מלאכותית כדי לגלות פולימרים זרוטאריים שמתנגדים לפרסומות fibrinorogenor ללא תקדים עם יעילות חסרת תקדים.

יתר על כן, שילוב של חיישנים לציפויים יכול לאפשר ניטור בזמן אמת של היווצרות thrombus או הציפוי השפלה.לדוגמה, ציפוי עם חלקיקים משובצים שמשנים צבע בנוכחות thrombin יכול לספק התראה מוקדמת של קרישה בלתי אפשרית. עם זאת, ציפוי "מתנוסטי" כזה עדיין בשלב הניסויי ודורש התקדמות משמעותית ב miniaturization ואספקת כוח לפני יישום קליני.

לבסוף, השימוש בחומרים ביו-דידיים עבור השתל כולו – כגון פיגומים דו-חמצנייים בעלי ערך רב-מעורי-מחיל-מחיל-מחיל-מחיל-מחילוניים – משמיד את הצורך על פני השטח הזר הקבועים. בשילוב עם ציפויים חכמים שמקדמים פיגור ונונאו-ניקולקליזציה, מכשירים כאלה יכלו להפחית סיכון ארוך טווח ארוך טווח לכמעט אפס.

השלכות לטיפול בחולים

הפיתוח המוצלח והאימוץ של ציפויים אנטי-תרמיוטיים מתקדמים ישתנו את ניהול המטופלים עם שתלים לב.התועלת המיידית ביותר היא הפוטנציאל להפחית או לחסל את האנטיקוגניציה המערכתית בחולים רבים, במיוחד אלה עם פרופילים בסיכון נמוך.זה יקטין את שכיחות אירועי דימום גדולים, אשר לעתים קרובות יותר מתיש מאשר אירועים מבוטיים ותורמים לשיעורי תמותה גבוהים יותר.

חולים המקבלים שסתום לב אסטטי, למשל, דורשים כיום טיפול ב- Warfarin, עם פיקוח כבד והגבלות תזונתיות שלה. ציפוי אנטי-תמרombotic עמיד יכול לאפשר להפחתה של אנטי-קוגניציה או אפילו הפסקה מוחלטת בחולים נבחרים, שיפור דרמטי באיכות החיים. בדומה לכך, חולים עוברים התערבות כלית חריפה עם עוקץ תרופות חייב לקחת נוגדות כפולה עבור 3 חודשים - טיפול אנטי-מדומים יכול לקצר טיפול אנטי-מפוס יעיל.

מנקודת מבט של כלכלת בריאות, פחות סיבוכים מבוטיים ואירועים מדממים יתורגמו לקריאות מופחתות, פחות התערבות חירום, ועלויות נמוכות יותר.שוק השתלת הלב העולמי צפוי לעלות על 60 מיליארד דולר עד 2030, ואפילו שיפור צנוע בשיעורי thrombosis יכול לחסוך מיליארדים בהוצאות הבריאות.יתר על כן, מכשירים בטוחים יותר ירחיבו את מאגר המטופלים זכאים, המאפשרים שנחשבים כיום בסיכון גבוה מדי עבור השתלים (בשלו להפרעות טיפוליות) מטיפול.

לסיכום, ציפוי אנטי-מרמבוטי חדשני מייצג שינוי פרדיגמה ממניעה פסיבית לפעילות, מקומית, והגנה מותאמת אישית מפני ה- thrombosis הקשור למכשירים הקשורים למכשירים, כמו התקדמות המחקר וחסמים רגולטוריים להתגבר, הציפויים האלה יהפכו לתכונות סטנדרטיות על שתלים לב, שיפור בטיחות, יעילות ותוצאות ממוקדות המטופל.