פריצות דרך האחרונות בהנדסת רקמות וייצור תוספת סללו את הדרך לשיעור חדש של כלי מחקר: פלטפורמות ביו-תזונה רב-אורגנית.מערכות משולבות אלה משלבות סוגים רבים של רקמות - כגון כבד, לב, ריאות וכליות - בone, מקושר באופן נוזלי, כי recapitulates היבטים מרכזיים של פיזיולוגיה אנושית. על ידי מתן אפשרות לחוקרים להתבונן בין-אורגניבה, אינטראקציות מטבוליות, ותגובות תרופות בסיסיות בסביבה זו, כדי לפתח מושגים מתמטיים, לפתח תרופות מתקדמות, כדי לפתח, לפתח את תחומי עניין קריטיים, וטכנולוגיות מחקר קליניות, וטכנולוגיות מחקר קליניות, וטכנולוגיות מחקר קליניות, וטכנולוגיות מחקר.

מה הם Multi-Organ Biofabrication Platforms?

פלטפורמות ביו-תזונה מרובות-אורגניות מונדסות במערכות vitro המקיימות סוגים רבים של רקמות נפרדות - כל אחד הנגזר מתאים אנושיים - עם מיקרו-סביבה משותפת, מכוונת, בניגוד למודלים מסורתיים של ארגון יחיד (כגון 2D monolayers או פשוט 3D spheroids), פלטפורמות אלה מאפשרות למדענים ללמוד כיצד איבר אחד משפיע על אחר באמצעות גורמים סודיים, מטבוליטים, חיסוניים או אותות מחוסנים לעתים קרובות.

ההבחנה העיקרית של מכשירים מוקדמים יותר של איבר על שבב היא שילוב של תאים מרובים רקמות לתקשר באמצעות מחזור משותף.זה מאפשר חקירה של תופעות מורכבות כגון הפעלת תרופות בכבד ו רעילות מאוחרת בלב או בכליות, או את הדיבור בין מיקרוביוטה בכבד ומטבוליזם hepatic. כמו שדה הבוגר, פלטפורמות אלה מתפתחות מהוכחה-of-of-of-of-תפיסה ועד כלי פיתוח סטנדרטיים של תרופות מותאמות אישית.

שילובים וטכנולוגיות Enabling Technologies

בניית פלטפורמה רב-אורגנית חזקה דורשת שילוב חלק של כמה טכנולוגיות מתקדמות.כאן אנו בודקים את ארבעת העמודים שמקיפים את רוב המערכות הנוכחיות.

אדריכלות: Building Tissue Architecture Layer by Layer

Bioprinting הוא ייצור התוספים של רקמות חיות באמצעות ביו-ניקים צלולים-לבד.זה מאפשר מיקום מרחבי מדויק של סוגים תאים מרובים, biomaterials, וסימנים ביו-אקטיביים לשחזר את הארכיטקטורה המורכבת של איברים ילידים. Extrusion מבוסס, inkjet, ו- לייזר-sed biosted חומרים הם המודולריות הנפוצים ביותר.

פרמטרים קריטיים כוללים ביוינק rheology, תאימות תאים לאחר הדפסה, ורזולוציה. חוקרים מפתחים כל הזמן bioinks חדשים נגזר ממטריקס חוץ סלולרי decellized (dECM), ג'לטין methacryloyl (GelMA), ו alginateערובות תמיכה בתפקוד תאים ארוך טווח.היכולת להדפיס ביו-inks מרובים במושב יחיד היא חיונית לבניית hethacross in the sameרקמות באותו פלטפורמה.

מיקרודיקליקה: Mimicking Circulatory Systems

מיקרו-קלידיקים מספקים את תשתית הטיפול הנוזלי הדרושה כדי לחבר תאים מרובים של רקמות.רשתות של מיקרו-ערוצים - המיוצרים באופן רטי מפולידי מתילסקסן (PDMS) או thermoplastics - ניתן לשלוט ב- perfusion, דור ⁇ , ו- sampling.In-Ormpling. In-Ortexling. In-Or-Orfluidic ערוצים פועלים כ-vastculature, ומספקים מלאכותיים, חומרים מזינים, תרופות, תוך הסרת תרופות מטבוליות, תוך כדי הסרת מטבוליזם, תוך כדי הסרת תרופות מטבוליות וניקוי תרופות מטבוליות.

עיצובים מיקרו-השפעהיים מתקדמים משלבים שסתום, משאבות וחיישנים כדי לשמור על שערי זרימה יציבה (לעתים קרובות בטווח המיקרוליט-per-per- minute טווח) על פני תאים שונים.כמה מערכות משתמשות ב"פסולת" המבוססת על סלעים על סלעים על מנת למזער את הלחץ של רקמות רגישות.אינטגרציה של חיישני חמצן, חיישנים אלקטרומגנטיים, וביוסנסציונים אלקטרוכימיים בתוך הערוצים מאפשר ניטור רציף, לא פולשני של הרקמות המיקרוביות.

תאים וארגונואידים: בניית בלוקים עבור Diverse Tissues

מקור התא הוא מכריע של רלוונטיות פלטפורמה. induced pluripotent תאים (iPSCs) ותאים גזע למבוגרים (כגון המעי או היגנזים hepatic progenitors) ניתן להבחין לתוך סוגים מרובים תאים מאותו סוג התורם genotype, המאפשר הוא מערכות מרובות-אורגניזם.זה אינו יקר עבור תרופות מותאמות אישית ומודלים גנטיים.

שילוב של אוברדיואידים מרקמות שונות (למשל, כבד, כליות, וקורטיקואידים לב) לתוך מעגל מיקרו-השפעהי יחיד הוא תחום פעיל של מחקר.אתגרים כוללים סטנדרטיזציה של פרוטוקולים שונים, הבטחת עקביות אצווה, ומדפי ייצור איברים.עם זאת, היכולת להפיק את כל הרקמות מ-iPSC של מטופל יחיד פותח את הדלת ללימוד עמידות בין-ידית תגובה מזיקה.

Biomaterials: Scaffolds for Stability and Function

biomaterials לספק את רמזים מבניים ו ביוכימיים הדרושים להחזקה תאים, התפשטות, ובדלנות. פולימרים טבעיים (collagen, fibrin, חומצה היאלורונית) ופולימרים סינתטיים (PEG, PLGA) משמשים ליצירת הידרוגלים טבעיים (collagen, phos) אשר מחקים את המטריקס הנוסף, עבור פלטפורמות מרובות-אורגני, את הביו-חומר חייב להיות מותאם לכל סוג - מטבוליות עבור כל מיני-מסוגים, או תאים גמישים עבור תאים עצביים זעירים, או תאים עצביים, המאפשרים של מתכתיים.

biomaterials כי מודלים רקמת דינמי מחדש מודלים הם גם נחקרים. החוקרים משלבים גורמי צמיחה ומולקולות קטנות לתוך השפענים כדי לקדם את התספורות או מעכבים fibrosis.החומר הביולוגי האידיאלי עבור פלטפורמות מרובות-אורגניות מאזן יושר מכני, ביואקטיביות, ו porosity תוך שמירה על התאמה עם הרכב המיקרו-השפעהי.

אתגרים בפיתוח פלטפורמות מרובות אורגן

למרות מחקרים מרשימים של הוכחה, כמה מכשולים טכניים ביולוגיים נשארים לפני פלטפורמות ביו-תזונה רב-אורגנית הופכים לכלים מעבדה שגרתית.

אדריכלות מורכבת

איברים אנושיים יש מיקרו-ארכיטקטורה מאורגנת מאוד - מבנים סלולאריים בכבד, נפריונים בכליות, ומיישרים את המיציטים בלב - שקשה לשחזר אותם ב vitro. בעוד הביוגרף יכול לייצר רקמות פשוטות או כתמים, השגת הדיוק המילוני הנדרש עבור יחידות פונקציונליות כמו סינוסים hepatic או reglool Renal נשאר מאתגרים לאלקטרומגנטיים, אך הם עדיין מסובכים לכדי ליצור שני מבנים חשמליים.

הבטחת וחילון נכון

רקמות תותבות (>200-500 מיקרומטר) דורשות רשתות פולשניות פנימיות כדי למנוע היפותקסיה וערפילית. פלטפורמות רב-אורגניות לעתים קרובות מסתמכות על ערוצים מיקרו-השפעה כמו כלי פונדקאי, אך אלה חסרים את הענף ההיררכי והביולוגיה האנדוטית של כריות מקומיות.

שמירה על יציבות ותפקוד ארוך טווח

רוב פלטפורמות מרובות-אורגן פועלות במשך ימים ספורים, בעוד שמחקרים של חשיפה לסמים כרונית או מודלים של התקדמות המחלה דורשים לעתים קרובות חודשים.לחון בינוני חייב להיות מתוכנן בקפידה לתמוך בכל סוגי הרקמות בו זמנית, וזה קשה כאשר לכל איבר יש דרישות תזונתיות וסימן ייחודי.תוסף מדיה עם גורמי צמיחה, הורמונים, או אפילו רכיבים חיידקיים (עבור מודלים ל- מעיים) יכול לערער את המערכת.

מערכות איברים מרובות

חיבור של תאי רקמות שונים דורש איזון זהה של שערי זרימה, מתחים, והתנגדות הידרודינמית כדי להבטיח שכל איבר מקבל היתוך מתאים.מודלים של דינמיקה נוזלי Computational דינמיקה לעזור לעצב רשתות ערוץ אופטימיזציה.אתגר נוסף מונע זיהום צלב: גורמים המסומנים על ידי איבר אחד (למשל, cytokines) עלולים להשפיע לרעה על אחרים.

סקלאלה וחידוש

המעבר מטיפוסים אקדמיים למוצרים מסחריים דורש סטנדרטיזציה.ריאציות בקבוצות תאים, תכונות הידרוג'ל ותהליכי הרכב מובילים לזמינות אצווה-to-batch משמעותית.מערכות ביו-החיסון האוטומטיות עם בקרת איכות משולבת (למשל, הדמיה בזמן אמת, הדמיה בזמן אמת, בדיקת ספקטרום של ספקטרום) מפותחות כדי לשפר את הכדאיות.שדה גם חסר הסכמה על תקפים תקפים תקפים תקפים תקפים תקפים תקפים תקפים תקפים תקפים -מה שנקראים, כלומר, צריך להגדיר פלטפורמה יעילה, 000, 000, 000, 000, 000 יעיל, 000, 000, 000, 000 יעיל, 000 יעיל, 000, 000, 000 יעיל, 000, 000, 000 יעיל, 000 יעיל, 000, 000 יעיל, 000 יעיל, 000 יעיל, 000 יעיל, 000 יעיל, 000 יעיל, 000 יעיל, 000 יעיל, 000 ספקטרום יעיל, 000 יעיל, 000 יעיל, 000 יעיל, 000 יעיל, 000) צריך להגדיר קוד יעיל, 000 יעיל, 000 יעיל, 000 יעיל, 000 יעיל, 000 יעיל, 000 ספקטרום יעיל, 000 יעיל, 000 ספקטרום יעיל, 000 ספקטרום יעיל, 000 ספקטרום יעיל, 000 ספקטרום יעיל, 000 ספקטרום יעיל, 000 ספקטרום יעיל, 000

יישומים במחקר ביו-רפואי

למרות האתגרים הללו, כמה פלטפורמות רב-אורגניות ידועות הוכיחו את התועלת בפיתוח תרופות, רעילות ומודלים למחלות.

סקר סמים ו- ADME / Tox Studies

אחת האפליקציות החזקות ביותר היא הערכת ספיגה, הפצה, חילוף החומרים, הריגוש וה רעילות (ADME/Tox) פרופילים של מועמדים לסמים. פלטפורמה רב-אורגנית המשלבת כבד, כליות ורקמות לב יכולים לחשוף רעילות ספציפית איברים והפעלה מטבולית בניסוי יחיד.

היכולת לבחון אינטראקציות סמים (DDIs) במערכת מחוברת היא יתרון נוסף.על ידי ביצוע באופן משמעותי עם תרכובות שונות ו ניטור ביומרקרים מכמה תאים, החוקרים יכולים להעריך כיצד תרופה אחת משנה את חילוף החומרים או התחבורה של אחר - מידע קריטי עבור תווית סמים ובטיחות קלינית.

מחלות דוגמנות ומסך Phenotypic

פלטפורמות מרובות-אורגן מציעים חלון ייחודי למחלות מערכתיות הכוללות צלבי בין-אורגני, כגון steatohepatitis non-alcoקתית (NASH), סוכרת, ו metastasis סרטן.עבור NASH, פלטפורמת כבד-אדי-מספיקה לטבולית של תרכובות דלקתיות ומטבוליות אשר מניעות steatosis ו- fibrosis. במחקר, מודל צמחי מרפאה-שרירים-מולידית יכול לטבולית מסוג זה יכול לטבולית יותר מאשר לדגימה של נוגדנים פיזיולוגית.

תרופות אישיות ומודלים של מטופלים

באמצעות iPSCs של המטופל, החוקרים יכולים לבנות פלטפורמות מרובות-אורגניות המשקפות את הרקע הגנטי של הפרט.זה מאוד חזק ללימוד מחלות מונוגניות (למשל, סיסטיק פיברוזיס, תסמונת QT ארוכה), שבו אותו מוטציות משפיעות על איברים מרובים.על ידי יצירת הוא לב, ריאות, ואיברים מעיים מתאים של המטופל, להעריך כיצד יכול להיות תגובה תרופתית על בסיס יותר, כדי להתאים טיפולים קליניים.

כיוונים עתידיים וחדשנות מתפתחת

הדור הבא של פלטפורמות ביו-תזונה מרובות-אורגנית עשוי לכלול שלוש מגמות טרנספורמטיביות: חישה מתקדמת, אוטומציה ושילוב עם מודלים חישוביים.

מעקב בזמן אמת עם חיישנים Embedded

פלטפורמות נוכחיות בדרך כלל מסתמכות על אסימונים (למשל, qPCR, ELISA) הדורשים דגימה הרסנית. integrating biosensors - אלקטרונית, אופטית או אקוסטית - בערוצי מיקרו-השפעה מאפשרת מעקב מתמשך של pH, חמצן, גלוקוז, לקטט חלבונים ספציפיים (למשל, aLTin, טכנולוגיה שאינה ניתנת להחלפה, כולל משובים לתאים לתאים לשימוש בתאים לאיברים או לדלקתיים.

אוטומציה ומדורגת גבוהה

To achieve industrial adoption, the assembly and operation of multi-organ platforms must be automated. Robotic bioprinting systems that sequentially print different tissue types onto a common base, followed by automated fluidic connection and sensor attachment, are under development. Cloud-connected bioreactors that allow remote monitoring and control will facilitate multi-site collaboration. High-throughput variants with 96-well plate formats are being designed for early-stage drug screening, albeit with simplified organ modules.

שילוב מערכת החיסון ומיקרוביומים

רוב הפלטפורמות הנוכחיות חסרות תאים חיסוניים, אשר ממלאים תפקיד מרכזי בתגובות סמים, זיהום ודלקת. שילוב של תאי חיסון (למשל, מונוציטים, תאי T) לתוך המעגל הנוזלי, או שילוב תא מח העצם שמייצר אותם, הוא מטרה מחקר פעילה. בדומה, המיקרוביומה יכול להיות מוצג באמצעות מודול מעיים אנירובי.

Machine Learning and in Silicoאינטגרציה

הנתונים מסיביים שנוצרו על ידי פלטפורמות מרובות-אורגניות - מודלים של זמן ביומרקר, תמונות microscopy, מדידות כוח חוזה - הם אידיאליים עבור למידת מכונה (ML) ניתוח מודלים ML יכול לזהות דפוסים החיזוי רעילות או יעילות על פני סוגים רבים של רקמות, או להציע מסלולים מכניסטיים.מודלים אלה יכולים גם להנחות עיצוב ניסיוני, כגון ניסוח מדיה אופטימלית או שיעורי זרימה, בסופו של דבר, אנו עשויים לראות חיזוי היברידית בפלטפורמות חישוביות בזמן אמתי, שבו ישמיד זמן אמת.

מסקנה

פיתוח פלטפורמות ביו-תזונה רב-אורגניות מייצג צעד טרנספורמטיבי במחקר ביו-רפואי. על ידי כך שתאפשר בנייתן של מודלים מציאותיים, מקושרים לרקמות אנושיות, מערכות אלה מציעות אלטרנטיבה עוצמתית לניסויים בבעלי חיים ותרבות תאים קונבנציונלית.הם מספקים תובנות חסרות תקדים לפיזיולוגיה בין-אורגניתנית, חילוף החומרים של תרופות והתקדמות המחלה, והם מחזיקים את המפתח לחדשנות אישית.

(ב) ◄ ⁇ ⁇

  • (ב) ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇
  • (ב) ◄0) עמלה על צ'יפ: Multi-Orgen-on-a-chip reviewFelo1
  • (ב) ,0) תאים תרגום רפואי: iPSC-derived Organoids עבור מחלה מודל של סימולפט 1
  • (ב) ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇
  • (FLT:0Current Thinking in Bioרפואי הנדסה: אינטגרציה חושית ב-Orney-on-chipuaFLT:1)