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जीनोमिक्स में हाल के अग्रिमों को यह समझा जाता है कि शोधकर्ताओं और चिकित्सक दुर्लभ कैंसरों के दृष्टिकोण को कैसे देखते हैं - ऐसी विविधता जो प्रत्येक वर्ष संयुक्त राज्य अमेरिका में 200,000 से अधिक लोगों को प्रभावित करती है। क्योंकि ये कैंसर अपर्याप्त हैं, उन्हें ऐतिहासिक रूप से कम शोध निवेश प्राप्त हुआ और उपचार विकल्प अक्सर उन लोगों के पीछे अधिक सामान्य ट्यूमर के लिए झूठे थे। जीनोमिक्स, एक जीव के पूरे डीएनए के अध्ययन का पता लगाते हैं, जिसमें इसके सभी जीन शामिल हैं, अब इन बीमारियों के सटीक आनुवंशिक ड्राइवरों की पहचान करने के लिए एक शक्तिशाली मार्ग प्रदान करते हैं और उन ड्राइवरों को लक्षित करने वाले उपचारों को विकसित करने के लिए। यह लेख यह पता लगाता है कि जीनोमिक्स कैंसर के लिए लक्षित तकनीकों की खोज को कैसे बढ़ा रहा है।
अनलॉकिंग दुर्लभ कैंसर जीवविज्ञान में जीनोमिक्स की भूमिका
Genomics वैज्ञानिकों को ट्यूमर के पूरे आनुवंशिक कोड को पढ़ने में सक्षम बनाता है - सिर्फ कुछ जीन नहीं बल्कि पूर्ण एक्सोम या जीनोम। उसी रोगी से स्वस्थ कोशिकाओं के साथ कैंसर कोशिकाओं के डीएनए की तुलना करके, शोधकर्ता उन उत्परिवर्तनों को इंगित कर सकते हैं जो घातकता के लिए अद्वितीय हैं। दुर्लभ कैंसर के लिए, जहां पारंपरिक विकृति वर्गीकरण थोड़ा मार्गदर्शन प्रदान कर सकते हैं, यह आणविक रूपरेखा अप्रत्याशित vulnerability प्रकट कर सकती है। उदाहरण के लिए, गैस्ट्रोइंटेस्टाइनल स्ट्रोमल ट्यूमर (GISTs) को एक बार खराब समझा जाता था, लेकिन जीनोमिक अध्ययनों से पता चला कि अधिकांश मामलों में [Fब्रोएलटी: 0]KRAH: 3]
उन्नत अनुक्रमण प्रौद्योगिकी
अगली पीढ़ी के अनुक्रमण (एनजीएस) प्लेटफार्मों ने नाटकीय रूप से लागत को कम कर दिया है और जीनोमिक विश्लेषण की गति में वृद्धि हुई है। पूरे एक्सोम अनुक्रमण (WES) ने प्रोटीन कोडिंग क्षेत्रों को पढ़ा - जीनोम का लगभग 1-2% - जहां अधिकांश रोग-काउजिंग उत्परिवर्तन पाए जाते हैं। पूरे जीनोम अनुक्रमण (WGS) ने पूरे डीएनए को पढ़ाया है, जो विशेष रूप से कैंसर के व्यवहार को प्रभावित कर सकता है। दुर्लभ कैंसर के लिए, WES अक्सर कार्रवाई योग्य उत्परिवर्तन की पहचान करने के लिए पर्याप्त है। RNA अनुक्रमण जीन अभिव्यक्ति को मापने और तरल पदार्थ का पता लगाने के द्वारा एक और परत जोड़ता है।
आनुवंशिक मूकता की पहचान
दुर्लभ कैंसर में जीनोमिक विश्लेषण का प्राथमिक लक्ष्य उत्परिवर्तन की पहचान करना है जिसे मौजूदा दवाओं द्वारा लक्षित किया जा सकता है या नए दवा विकास की ओर इशारा किया जा सकता है। इसके अलावा, इसके ज्ञात शोधकर्ताओं ने दुर्लभ कैंसर सूची को प्रदर्शित किया है।
Mutation से लक्षित चिकित्सा तक: विकास पथमार्ग
एक बार एक दुर्लभ कैंसर में एक ड्राइवर उत्परिवर्तन की पुष्टि की जाती है, एक लक्षित चिकित्सा के लिए पथ में कई चरण शामिल होते हैं: प्रीक्लिकेशनल वैलिमिटेशन, ड्रग डिज़ाइन या रिपॉज़िंग, और नैदानिक परीक्षण। चूंकि दुर्लभ कैंसर में छोटी रोगी आबादी होती है, पारंपरिक बड़े पैमाने पर यादृच्छिक परीक्षण अक्सर अक्षम होते हैं। इसके बजाय, एफडीए जैसी नियामक एजेंसियों एकल-हानि परीक्षणों से डेटा स्वीकार कर सकते हैं या एक ही उत्परिवर्तन को साझा करने वाले कई दुर्लभ ट्यूमर प्रकारों में संयोजन विश्लेषण से।
Mutated प्रोटीन की प्रत्यक्ष लक्ष्यीकरण
कई लक्षित चिकित्सा छोटे अणु हैं जो एक उत्परिवर्ती ऑनकोजेन द्वारा उत्पादित असामान्य प्रोटीन को रोकने के लिए डिज़ाइन किए गए हैं। उदाहरण के लिए, BRAF V600E] mutation- कई दुर्लभ कैंसरों में पाया गया जिसमें बालों के सेल ल्यूकेमिया, एर्डहेम-चेस्टर रोग, और कुछ melanomas- को vemurafenib जैसी दवाओं द्वारा अवरुद्ध किया जा सकता है। इसी तरह, NTRK जीन संलयन, जो कि नवजात फाइब्रोसोरा जैसे दुर्लभ कैंसरों में कई प्रकार के होते हैं, जो कि trconomic के लिए एक महत्वपूर्ण है।
मौजूदा दवाओं को फिर से लागू करना
चूंकि एक उपन्यास यौगिक के लिए दवा का विकास महंगा और समय लेने वाला है, पहले से ही अन्य संकेतों के लिए अनुमोदित दवाओं को फिर से शुरू करना दुर्लभ कैंसर के लिए एक व्यावहारिक रणनीति है। यदि जीनोमिक प्रोफाइलिंग एक mutation को प्रकट करती है जिसे एक विशेष दवा का जवाब देने के लिए जाना जाता है, तो उसी दवा का परीक्षण दुर्लभ कैंसर में किया जा सकता है। उदाहरण के लिए, crizotinib, मूल रूप से के लिए अनुमोदित किया गया है।
दुर्लभ कैंसर के लिए जीनोमिक्स-ड्राइव थेरेपी में चुनौतियां
वादा के बावजूद, दुर्लभ कैंसर के इलाज के लिए जीनोमिक्स लागू करना बाधाओं के बिना नहीं है। तीन मुख्य चुनौतियों पर हावी: नमूना और डेटा कमी, ट्यूमर विषमता और उच्च लागत।
सीमित नमूना आकार
इतने कम रोगियों के साथ, आवर्ती उत्परिवर्तन की पहचान के लिए पर्याप्त जीनोमिक डेटा जमा करना मुश्किल है। एक उत्परिवर्तन जो केवल 1% में होता है, एक आम कैंसर अभी भी हजारों रोगियों का प्रतिनिधित्व कर सकता है, लेकिन एक दुर्लभ कैंसर में, उसी आवृत्ति केवल एक मुट्ठी भर व्यक्तियों को अनुवादित करती है। इससे यह साबित करना मुश्किल हो जाता है कि एक विशेष उत्परिवर्तन वास्तव में ड्राइवर नहीं है और एक यात्री नहीं है। सहयोगी अंतरराष्ट्रीय रजिस्ट्री, जैसे कि Rare Cancer यूरोप registry], इस सीमा को दूर करने के लिए डेटा को पूल कर रहे हैं। कृत्रिम बुद्धिमत्ता और मशीन लर्निंग का उपयोग लघु डेटासेट से इंफॉर्मेशन, अन्य संरचना से एकीकृत करके किया जा रहा है।
ट्यूमर Heterogeneity
एक दुर्लभ कैंसर के प्रकार के भीतर भी, ट्यूमर आनुवंशिक रूप से विविध हो सकता है। उदाहरण के लिए, rhabdomyosarcomas में PAX3 / 7-FOXO1 संलयन के साथ-साथ संलयन-नकारात्मक रूप अलग-अलग उत्परिवर्तनों द्वारा संचालित होते हैं। इस विषमता का मतलब है कि एक उपनिवेश के लिए एक लक्षित चिकित्सा प्रभावी रूप से दूसरे के लिए काम नहीं कर सकता है। इसके अतिरिक्त, जैसे कि ट्यूमर उपचार के तहत विकसित हो जाते हैं, नए प्रतिरोध उत्परिवर्तन उभर सकते हैं। बार-बार तरल बायोप्सी के माध्यम से जीनोमिक निगरानी की जांच प्रतिरोध को पहले और तदनुसार चिकित्सा को समायोजित करने के लिए जांच की जा रही है।
लागत और पहुंच
एक ट्यूमर के पूरे एक्सोम या जीनोम को अनुक्रमित करने के लिए अभी भी कई हजार डॉलर खर्च होते हैं और सभी स्वास्थ्य प्रणालियों को कवर नहीं करते हैं। इसके अलावा, कई दुर्लभ कैंसर रोगियों को सामुदायिक अस्पतालों में इलाज किया जाता है जिसमें जीनोमिक परीक्षण अवसंरचना की कमी होती है। लागत को कम करने के प्रयास, जैसे लक्षित जीन पैनल जो केवल सबसे सक्रिय उत्परिवर्तन को कवर करते हैं, मदद कर रहे हैं, लेकिन आदर्श व्यापक प्रोफाइलिंग तक व्यापक पहुंच है। फार्मास्युटिकल कंपनियों और गैर-लाभकारी संगठनों ने रोगी सहायता और मुफ्त परीक्षण कार्यक्रमों की स्थापना की है, लेकिन कवरेज विश्व स्तर पर असमान रहता है।
भविष्य निर्देश: सभी दुर्लभ कैंसर के लिए प्रेसिजन मेडिसिन
अगले दशक में दुर्लभ कैंसर के लिए नियमित देखभाल में जीनोमिक्स के एकीकरण को तेज करने का वादा किया गया है। कई रुझान इस संभव बनाने के लिए सहमत हैं।
Immunotherapy
जेनोमिक्स भी दुर्लभ कैंसर के लिए इम्युनोथेरेपी रणनीतियों को सूचित कर रहा है। एक उच्च उत्परिवर्तनीय बोझ के साथ ट्यूमर अक्सर चेकपॉइंट अवरोधकों के लिए बेहतर प्रतिक्रिया देते हैं, और जीनोमिक्स प्रोफिलिंग इन मामलों की पहचान कर सकते हैं। उदाहरण के लिए, कुछ दुर्लभ कैंसरों को गलत मरम्मत की कमी के कारण होता है, जैसे कि गर्भाशय ग्रीवा की कमी, पेम्ब्रोलिज़्माब के लिए अत्यधिक संवेदनशील होती है। इसके अतिरिक्त, जीनोमिक्स डेटा से पूर्वानुमानित नवजात व्यक्तियों का उपयोग व्यक्तिगत कैंसर के टीकों को डिजाइन करने के लिए किया जा सकता है, वर्तमान में दुर्लभ ट्यूमर प्रकारों के लिए नैदानिक परीक्षणों में एक दृष्टिकोण का परीक्षण किया जा रहा है।
जीन संपादन और वैकल्पिक मोडलिटी
CRISPR-Cas9 जैसे टेक्नोलॉजीज ड्राइवर उत्परिवर्तन को सीधे सही करने की संभावना को खोलती हैं, हालांकि यह काफी हद तक प्रीक्लिक है। एक ही, अच्छी तरह से परिभाषित आनुवंशिक कारण के साथ दुर्लभ कैंसर के लिए, जैसे कि BRCA1 / 2 में कुछ रोगाणुओं को कम करने के लिए विकसित किया गया है, जैसे कि दुर्लभ अंडाशय के कैंसर, जीन संपादन एक दिन एक इलाज की पेशकश कर सकता है। अधिक तुरंत, एंटीसेंस ओलिगोन्यूक्लियोटाइड और आरएनए हस्तक्षेप को एआरआरए (Marrcom) में संलयन को नॉक करने के लिए विकसित किया जा रहा है।
दुर्लभ कैंसर जीनोमिक्स में कृत्रिम बुद्धिमत्ता
मशीन लर्निंग एल्गोरिदम दुर्लभ ट्यूमर से उत्पन्न जीनोमिक डेटा की विशाल मात्रा की व्याख्या के लिए अनिवार्य हो रहे हैं। एआई कार्यात्मक परीक्षण के लिए उत्परिवर्तन को प्राथमिकता दे सकता है, आणविक पैटर्न के आधार पर दवा संवेदनशीलता की भविष्यवाणी कर सकता है, और यहां तक कि संयोजन उपचारों का सुझाव देता है जो प्राथमिक चालक और संभावित प्रतिरोध मार्गों दोनों को लक्षित करते हैं। OncoKB] और CIViC पहले से ही इलाज योग्य ज्ञान आधार प्रदान कर रहे हैं जो चिकित्सकों को चिकित्सा के लिए उत्परिवर्तन का उपयोग कर सकते हैं।
निष्कर्ष
जेनोमिक्स ने मूल रूप से दुर्लभ कैंसर रोगियों के लिए परिदृश्य को बदल दिया है। कुछ विकल्पों के साथ एक ब्लाक पूर्वानुमान के लिए इस्तीफा देने के बजाय, कई को अब उनके ट्यूमर की विशिष्ट आनुवंशिक कमजोरियों पर हमला करने के लिए डिज़ाइन किया गया उपचार प्राप्त हो सकता है। सफलता की कहानियां - जीआईएसटी के लिए imatinib, एनटीआरके संलयन-पॉजिटिव सरकोमा के लिए लैरोटरेक्टिनिब और कई अन्य - यह दर्शाता है कि दुर्लभ कैंसर की सटीकता के बावजूद, दुर्लभ कैंसर की कमी के लक्षण को भी प्रभावित कर सकते हैं।