癌は、通常の細胞行動を破壊する遺伝子変異とエピジェネティックの変化の組合せから生じる。遺伝子の変化は、DNAシーケンスへの直接的な変更を伴うが、DNAメチル化などの遺伝子の変異は、基礎的なコードを変更することなく遺伝子活動を規制することができます。 DNAメチル化パターンは、開発と成人組織における適切な遺伝子発現を維持するために不可欠であるが、これらのパターンが歪んだとき、それらは多くの癌の開始と進行を促進することができます。 腫瘍の形成を理解することは、早期にどのようにして、遺伝子の発現を促進し、早期に寄与するかを判断します。

DNAメチル化の理解

DNAメチル化は、通常、CpGジヌクレオチド(シトシンがグアニンを従った)のコンテキスト内で、シトシン基の5分の炭素にメチル基が添加される生化学的プロセスです。この反応は、DNMT1、DNMT3A、およびDNMT3BなどのDNAメチルトランスフェラーゼ(DNMT)と呼ばれる酵素の家族によって触媒化されます。これらは、これらを転写因子(CLTF)に分布することが多いです。

メチル化パターンは、初期の胚性発達中に確立され、細胞分裂によって忠実に維持されます。このエピジェネティックマークは、X染色体不活性化、ゲノムインプリント、および繰り返し要素の沈黙の根本的な役割を果たしています。ソマチックセルでは、CpGサイトの約60〜80%がメチル化されていますが、活性遺伝子プロモーターの近くにCpG島は、ほとんど非メチル化されています。このメチル化の正確な規制は、任意の程度に不可欠であり、任意の生理学的および効果をもたらすことができます。

通常の細胞機能のメチル化パターン

開発と差別のロール

胚形成中、全体的なデメチル化およびリメチル化の波は、細胞が異なるアイデンティティを採用できるようにします。 組織固有のメチル化パターンは、特殊な機能に必要なそれらの発現を維持しながら、沈黙のリネン類の適切な遺伝子を助けます。 例えば、分泌系幹細胞は、比較的開いている、低メチル化ゲノムを有する、異化細胞は、より制限された、高メチル化遺伝子を遺伝子遺伝子の遺伝子の遺伝子を生成する。

ゲノムインプリント

刻印遺伝子は、親起源の特定方法で表現され、制御領域のインプリントにおける差動メチル化によって制御されるパターンです。このメカニズムは、特定の遺伝子の1つのコピーのみがアクティブであり、インプリントのエラーがBeckwith-Wiedemann症候群などの発達障害につながること、またウィルムス腫瘍などの小児癌に先行する可能性があることを保証します。

がんのメチル化パターン

がんでは、正常なメチル化の風景は、深く混乱しています。腫瘍抑制遺伝子プロモーターおよび]グローバル低塩化のCpG島の2つの主要なクラスを展示しています。これらの変化は、しばしば発癌性で早期に起こり、遺伝子の変異を予期することができます。

プロモーター hypermethylationおよび腫瘍の抑制剤の沈黙

腫瘍抑制遺伝子の推進領域におけるCpGの島群のHypermethylationは、細胞増殖に重要なブレーキを効果的に除去する、その転写沈黙につながります。 よく説明された例は次のとおりです。

  • [p16]INK4a ](CDKN2A):肺、母乳、および色素癌を含む多くの固体腫瘍で頻繁にメチル化され、細胞サイクル制御の損失につながる。
  • BRCA1]:BRCA1プロモーターのHypermethylationは、母乳および卵巣癌のサブセットで発見され、遺伝BRCA1変異に似たフェノタイプを引き起こします。
  • MLH1]:MLH1のメチル化は、スプラダイカル、子宮内膜、および胃癌における微小星性不安定性の一般的な原因です。
  • MGMT]:プロモーターメチル化によるこのDNA修復遺伝子の沈黙はグリオマで頻繁であり、アルキル化化学療法に対する応答に影響を与えることができます。

これらの例では、遺伝子の沈黙が腫瘍抑制経路をDNAシーケンス変異を必要としないまま無効にできるかを示し、発症の代替ルートを提供します。

グローバル催眠とゲノムの不安定性

多重化は特定のロチに影響を与えるが、多くの癌はまた、反復的なシーケンス、レトロトランポスンおよび遺伝子ボディの広範な損失を表示します。催眠は、潜在性オコジェネシス(例えば、[]R-RAS]]]]、]])および再活性化性トランスポーシスの要素を活性化し、高分子および癌のパーセンシング性を高めることができます。さらに、高分子および癌の発症性領域の有能性および転移性疾患の領域に寄与する。

遺伝子発現と細胞経路への影響

メチル化パターンは遺伝子をオンまたはオフにするだけではならない。シグナル伝達ネットワーク全体を再構築できます。例えば、の高メチル化のプロモーター(E-cadherinのエンコーディング)は、細胞の付着を低減し、侵入および転移を促進します。uPAおよびの増幅を増幅し、RNA細胞の変形を増殖させるには、RNAの増殖が増加します。の増殖]は、細胞の転移および転移の変形を増加します。

メチル化と他のエピジェネティックな変更のインタープレイは、ヒストンのアセチレーションなど、さらにクロマチン構造と遺伝子のアクセシビリティを調節します。癌では、これらの相乗的な調節は、細胞を悪性状態にロックする自己補強ループを作成することが多い。

バイオマーカーとしてのメチル化パターン

DNAメチル化の変化が早い段階で起こるため、安定しており、身体液(血液、尿、便)で検出することができ、それらは癌の検出、リスクの stratification、および監視のための魅力的なバイオマーカーです。 いくつかのメチル化ベースのテストは、すでに臨床的慣行に入りました。

  • SEPT9] 血漿中の色素癌スクリーニングのメチル化。
  • MGMT] グリブトラマのメチル化状態は、テモゾロミドに対する応答を予測します。
  • [RASSF1A]と[]APC]肺および乳脈癌検出のために研究されているメチルパネル。

単焦点アッセイを超えて、遺伝子全メチル化プロファイリングは、腫瘍を異なる予後および治療上の脆弱性と異なるサブタイプに分類することができます。例えば、[CpGアイランドメチルエーターフェノタイプ(CIMP)は、広範囲の高メチル化および異なる臨床機能を有する色素癌のサブセットを識別します。

エピジェネティックセラピー メチル化を標的

DNAメチルトランスフェラーゼ阻害剤

有限のメチル化の薬理的逆転は、生存可能な治療戦略として出現しました。2つのDNMT阻害剤、5-アザシチジン(アザシジン)および[]5-アザ2′-デオキシシチジン(デシタビン)は、U.S.フードおよび薬物療法(FDA)の投与および再発性腫瘍および遺伝子の遺伝子の分解、および再発性を、遺伝子の遺伝子の分解および再発症に承認されます。

組み合わせのアプローチと抵抗

単一試薬DNMTの抑制剤への臨床応答は頻繁に、組合せの療法に研究を促します。ヒストンのdeacetylase (HDAC)の抑制剤との共同administration、ボルノスタットのような、遺伝子の再生を高めることができます。さらに、免疫検査器のdemethylatingの代理店を結合することは(例えば、PD-1/PD-L1のブロッカー)、demethylationが免疫の調整の目的および遺伝子の調節の高められた方法によって増加する免疫学的方法として調査されます。

メチル化研究における将来の方向性

エピゲノム編集

CRISPR ベースのツールで進歩すると、特定のゲノムロシスでターゲティングメチル化またはデメチル化できるようになりました。 触媒的に死んだカス9(dCas9)の融合は、DNMT3A または TET1 でメチル化パターンの正確な操作を可能にします。 preclinical モデルでは、dCas9-TET1 によるサイレンス腫瘍抑制剤の再活性化が約束され、潜在的には、世界的なデメチル化の代替手段をさらに高める。

液体の生検および早期検出

循環腫瘍DNA(ctDNA)におけるメチル化シグネチャは、マルチ癌早期検出試験のために開発されています。これらのアッセイは、起源の組織を特定し、臨床徴候が出現する前に再燃を予測することができます。例えば、GRAILから]Galleri test[])は、単一の血の引きから50以上の癌を検出するためにメチル化パターンを使用します。これらの技術が改善されるにつれて、広範囲にわたるスクリーニングは、より早期にがんの治療にシフトする可能性がある、より多くの治療段階に役立ちます。

メチル化分析における人工知能

マシン学習アルゴリズムは、大規模なメチル化データセットにますます適用され、新規バイオマーカーを明らかにし、患者の結果を予測し、治療応答を stratify します。これらのツールは、各腫瘍のエピゲノムの包括的な画像を提供するトランスクリプト、変異プロファイル、および臨床変数とメチル化データを統合できます。

コンテンツ

DNAメチル化は、正常な開発と細胞のアイデンティティにおいて不可欠な役割を果たしていますが、その混乱は、がんのほぼ普遍的な特徴です。 プロモーターの高メチル化は腫瘍抑制遺伝子を刺激します。一方、グローバル低メチル化は、ゲノムの不安定性と発癌性活性化を促進します。 これらのメチル化パターンは、早期の検出、予後症、および治療予測のための強力なバイオマーカーとして機能し、エピジェネティック療法のための実用的なターゲットを表しています。 研究は、より前に、より詳細な分析を研究し、より詳細な癌治療を促進し、より早期に、より適切な治療を期待する、より詳細な分析を促進します。