放射線曝露は、細胞代謝とエネルギー生産における著しい変化を誘導し、根本的に細胞の生存、機能、および脂肪に影響を及ぼします。これらの変化は、放射線生物学を理解するための中心であり、放射線保護と癌放射線療法の両方にとって重要な影響です。放射線(IR)は、直接および反応性酸素種(ROS)を損傷し、細胞の死を促すか、抵抗を促進することができる代謝再発につながる。この記事では、放射線誘発のメカニズム、代謝および代謝の機会を調べます。

ミツトコンドリア機能障害とエネルギー障害

ミトコンドリアは、内因性ROS生産と保護ヒストンの欠如に近接する放射線損傷の第一次目標です。放射線誘発性ミトコンドリア機能不全は、代謝破壊の重要なドライバです。結果は、APTの枯渇を超えて拡張し、変化させた信号、カルシウムホメオステアシス、およびプログラムされた細胞死を迂回します。

ミツトコンドリアダメージのメカニズム

イオン化放射線は、電子輸送チェーン(ETC)の必須サブユニットをエンコードするミトコンドリアDNA(mtDNA)への直接および間接的な損傷を引き起こします。 mtDNA修復能力は限られ、持続的な酸化病変に対してミトコンドリア脆弱な脆弱性を生じさせます。 さらに、放射線はミトコンドリア膜の潜在的能力を低下させ、クリストア構造を破壊し、呼吸器鎖の複合体を阻害する可能性があります。 トランスファーマチブレンは、トランスファーマチレンチレンチレンチレンチレンチレンチレンチレンチレンチレンチレンチレンチレンチレンチレンチレンチレンチレンチレンチレンチレンチレンチレンチレンチレンチレンチレンチレンチレンチレンチレンチレンチレンチレンチレンチレンチレンチレンチレンチレンチレンチレンチレンチレンチレンチレンチレンチレンチレンチレンチレンチレンチレンチレンチレンチレンチレンチレンチレンチレンチレンチレンチレンチレンチレンチレンチレンチレン

酸化性ホスホウリン化の不均一性

酸化性リン酸化(OXPHOS)が妥協されると、ATPの生産はエネルギー要求の厳しい組織で鋭く低下します。神経、心筋細胞、および腫瘍細胞のような高い気球の呼吸の細胞は、重度のエネルギー分解の危機を経験します。この生体エネルギーの失敗は、オートファギー、ミトハギー、または壊死細胞死を引き起こすことができます。 再発性ATPレベルも障害物(Katt)を増殖させるか、細胞の損傷を増殖させるか、細胞の細胞の損傷を増殖させることができる[FLT]。

メタボリック再プログラミング: クリコシスへのシフト

照射された細胞は、一般的に、OXPHOSから有酸素糖化への代謝スイッチを展示します。, 癌細胞で見られるWarburg効果に似ています. このシフトは、いくつかの応力応答転写因子とキナーゼによって仲介されます. グリコシスは、グルコース分子あたりATPを低下させる一方で, それは急速にエネルギーの要求を持続し、修復プロセスのためのバイオシンセティック中間体を提供するためにアップレギュレーションすることができます.

原発細胞におけるWarburg-Like効果

放射線は、プロリヒドロキシラスのROS-mediated阻害による、低酸素誘発因子1α(HIF-1α)の安定化を誘発する可能性があります。 HIF-1αは、グリコリシス酵素(GLUT1、HK2、PFKL、LDHA)を調節し、さらにピルボアゼを活性化することにより、TCAサイクルへのピルビン酸エントリを抑制します。 [K] または、PBT(K) または PBT(K) を活性化する。 [K] または [K] または [K] または [K] または [K] または [K] または [K] または [K] または [K] または [K] または [K] または [K] または [K] または [K] または [K] または [K] または [K] または [K] または [K] または [K] または [K] または [K] または [K] または [K] または [K] または [K] または [K] または [K] または

メタボリックシフトの状況

糖質分解に対する増加された信頼性は、細胞微粉の乳酸の生産と酸性化を増加させる。この酸性症は、DNAの修復を損なうことができ、ゲノムの不安定性を促進し、免疫細胞機能を変更することができます。さらに、グルコース酸化の変調はNADHとFADH2]に供給され、パラドキソクシスが酸化物が低下する可能性がある、およびアミノ酸の増殖は、急速に変化する。

反応性酸素の種および酸化ストレス

放射線誘発ROSは単なる副産物ではありません。彼らは、分子を信号処理として機能しますが、過剰に生成された場合、抗酸化能力を圧倒することができます。代謝の変化とROSの生産の間の相互作用は、照射に対する細胞反応を形作ります。

放射線後のバラの源

第一次ROS(例えば、ヒドロキシル基質、過酸化物)は、水放射分解による放射線曝露のフェムト秒以内に生成されます。二次ROSは、損傷したミトコンドリア、NADPHオキシダーゼ(NOX)から発生し、成長因子受容体によって活性化され、そして変化する電子輸送。 ]]Mitochondrial機能自体は、持続的なROSソースになりますを、免疫疾患から離脱水溶液を蓄積することにより、免疫および免疫疾患を増加させる。

Redox シグナル伝達と細胞のフェットの決定

低変調度ROSレベルは、酸化防止酵素(過酸化物性dismutase、カタラーゼ、グルタチオンのペルオキシダーゼ)を増量するNrf2/AREやNF-κBなどの生存経路を活性化します。ただし、高ROSレベルはアポトーシスまたはフェロップトシス、鉄および脂質パーオキシドに対する細胞死の非アポトーティックフォームをトリガーします。 代謝作用は、これらの免疫作用を低下させる可能性があります。[FLT]:これらの免疫作用は、これらの免疫作用因子を低下させる可能性があります。

細胞保護応答とメタボリック適応

細胞は、転写や後訳の変更を含む放射線被害に対する統合的なストレス反応を宿生を回復させる。これらの適応プログラムを理解することは、放射線感度を調整するための不可欠です。

抗酸化防衛規制

トランスクリプション係数 Nrf2 は、抗酸化反応のマスターレギュレータです。 基礎条件下では、Nrf2 は Keap1 によるシトプラズマに保持されます。 酸化ストレスや Keap1 の電気的変更は Nrf2 を解放し、核に移転し、解毒酵素(例えば、])の発現を促進します。 NQO1、HO-1、GCLM[FLT[FLT]:LT] は、放射線を発症する放射線を抑制します。 [FLT] 放射線は、放射線の細胞を抑制します。 [FLT] 放射線は、放射線の放射線を放射線を放射線を抑制します。 [[FLT] 放射線の放射線の放射線の放射線を放射線を放射線を抑制します。 [[FLT] 放射線を抑制] 放射線を放射線を放射線を抑制します。 [[F] 放射線を放射線を抑制] 放射線を放射線を放射線を放射線する] 放射線を放射線を放射線する] 放射線を放射線する] 放射線を放射線する] 放射線を放射線を放射線を放射線を放射線を放射線する。 [

DNAの修理とメタボリックチェックポイント

メタボリック状態は、DNA修復能力に直接影響します。 ATP の可用性は、Research の修復酵素(例えば、PARP、DNA-PK、ATM)を修復します。NAD+ (PARP とサートインの基質)は、放射線後に急速に消費されます。その枯渇障害は修理を阻害し、エネルギー危機をトリガーすることができます。Sirtuins (SIRT1、SIRT3) は、修復因子を悪化させ、ミコジェネシスコウミウシを活性化させるためのDNA損傷反応に代謝をリンクします。 [F] 攻撃と、Ampt 攻撃は、すべてのエネルギーを活性化します。 [F]

がん放射線治療のための臨床的影響

放射線によって導入された代謝脆弱性は、治療結果を改善する新しい道を提供します。 放射線療法をターゲットエネルギー代謝または赤色バランスが正常組織をスパリングしながら腫瘍細胞を殺害する可能性があるエージェントと組み合わせる。

放射性感受性を高めるためにメタボリズムをターゲティング

糖質分解の阻害剤(例えば、2-deoxy-]D]-グルコース、3-ブロモピルビン酸塩)は、ATPの照射された腫瘍細胞を主演させることによって、前臨床的約束を示した。また、乳酸エステルの輸出をブロックする薬(MCT1阻害剤)またはグルタマイノリシス(CB-839)は、代謝適応を破壊し、免疫療法の低下を増加させることができる[FLT]は、腫瘍の決定剤を悪用する。

常態ティッシュの毒性および緩和

放射線誘発代謝の変化は、健康な組織にも影響を及ぼします。, 線維症などの急性および遅い効果に貢献, 認知低下, 心機能不全. 正常な細胞を保護するための戦略は、食餌介入を含みます (例えば, ケトゲンダイエット, カロリー制限) 細胞代謝を糖分解から離れ、酸化的損傷を減らす. amifostine scavenges のような放射線保護剤は、非活性化作用で, 副作用 [FLT] 副作用 副作用 副作用 副作用 副作用 副作用 副作用 副作用 副作用 副作用 副作用 副作用 副作用 [FLT] 副作用 副作用 副作用 副作用 副作用 副作用 副作用 副作用 副作用 副作用 副作用 副作用 副作用 副作用 副作用 副作用 副作用 副作用 副作用 副作用 副作用 副作用 副作用 .

未来の方向と研究のフロンティア

メタボロミクス、フラックス解析、および単一セルシーケンシングなどの新興技術は、放射線誘発代謝反応の異様性を明らかにしています。腫瘍微分化の役割を果たしているのは、がんによる線維芽細胞、免疫細胞、腸内微生物の放射線に対する代謝反応の形成に関心が高まっています。 免疫細胞が免疫細胞を阻害する免疫細胞、および腸内放射線検査などの免疫疾患が免疫細胞に及ぼす影響が、免疫細胞の免疫検査に及ぼす影響が低下する可能性があります。

  • 放射線によるミトコンドリアによるATPの生成を阻害し、バラの発生を抑制する。
  • セルは、Warburg効果に類似したHIF-1αおよびAMPK信号下での有酸素糖化にシフトします。
  • 上昇したROSは、抗酸化防御(Nrf2)を活性化しますが、フェロップト症やアポトーシスを誘発することもできます。
  • メタボリックチェックポイント(AMPK、p53、サイルトイン)は、修理と生存の決定をコーディネートします。
  • グリコリシス、グルタマイゼーション、NAD+代謝を標的とすることで、腫瘍を放射線感度する。
  • 食餌療法の修正かNrf2活動化器によって正常なティッシュの保護を達成することができます。
  • 未来の研究は、パーソナライズされた放射線療法のための多肉体および免疫代謝を統合します。

Key Resources: For a comprehensive review on mitochondrial radiation damage, see Azzam et al., 2019 in Mitochondrion. The role of metabolism in radioresistance is discussed in Tang et al., Nature Reviews Clinical Oncology. Clinical trials of metabolic radiosensitizers are cataloged at ClinicalTrials.gov.[

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