近年、製薬業界は、従来の化学合成の代替として、より酵素触媒触媒作用を発揮し、環境への影響を低減し、活性医薬品原料(API)の産生の効率性を高めています。規制要件と企業の持続可能性の約束を締め、推進することで、メーカーは、現在、危険な試薬、溶媒使用量を削減し、エネルギー需要を低減するエンジニアリング酵素を配備しています。研究および産業ケース研究の拡大体は、酵素プロセスが一致したり、廃棄物の発生量が著しいものよりも大幅に削減できることを実証しています。

API 製造におけるグリーン化学の重要性

パウロ・アナスタス12の原則に概説されているように、グリーン化学の原則は、有害物質、エネルギー消費、廃棄物発生の低減を強調しています。酵素触媒触媒作用は、特定の、効率的、環境に優しい反応を提供することにより、これらの原則と完全に整列します。例えば、バイオ触媒作用は、通常、軽度な条件(周囲温度、中性pH、および低圧)の下で動作し、高触媒または毒性金属を要求する多くの化学触媒作用と比較して、軽度な条件下でのみ、この安全性が向上します。

製薬部門は、グリーン化学を採用するユニークな圧力に直面しています。 APIは複雑な分子であり、多くの場合、製品1キログラムあたりの廃棄物の25〜100 kgを生成する多段合成を必要とする。 化学触媒を酵素と置換することにより、企業はより高い原子経済を達成し、E-factor(環境影響因子)を減らすことができます。 米国。 環境保護機関およびアメリカの化学協会は、後述のガイドラインに加えて、開発のガイドラインを策定するために、さらに、ISO(ISO)の研究開発のガイドラインを策定しました。

1つの明確な利点:酵素は生物分解性であり、慎重に処分を必要とする多くの重金属触媒とは異なり、再生可能源から派生しています。 規制当局とエンド消費者の両方からの「グリーン」APIの需要の増加は、バイオ触媒の統合を商業生産ラインに加速しています。 例えば、糖尿病薬の副鼻腔におけるトランスマイナーゼベースのルートの実装は、高圧水素化ステップを排除し、収穫量を19%削減しました。

最近の進歩の酵素の触媒

誘導の進化および蛋白質の修正のような酵素工学の進歩は高められた安定性、活動および基質規模の酵素に、導きました。これらの改良は酵素が高められた基質集中、有機性共溶媒および高められた温度を含む産業条件の下で効果的に機能することを可能にします。一度考えていた使用された高められた温度は生物触媒と互換性がないです。フランス人のアーノルドのノーベル賞に指示された進化の試みは、自然な反応を認めないために達成された尾根を作るために方法を転がしました。

現代の高スループットスクリーニングと計算タンパク質設計は、新規バイオ触媒の発見を加速します。 機械学習アルゴリズムは、変異効果と熱安定性、溶剤耐性の変形変異体に対するガイドエンジニアを予測します。 例えば、コーデックス(ノボシームの現在部分)は、ケトーレダナーゼ、トランスマイナーゼ、および産業用関連スケールで動作するニトリラスなど、医薬品用途向けの多数のエンジニアリングされた酵素を商用化しています。 これらの酵素は、市販のキットで利用可能であり、バリア性の開発プロセスのプロセスが低下します。

固定酵素の開発は、その再利用、コストの削減、プロセスの持続可能性の向上を可能にします。 ノベルバイオ触媒は、これまで困難であったり、従来の方法と不可能であった複雑な反応を触媒化することができるようになり、例えば、非対称C-H活性化、サイト選択的酸化、およびアルドルタイプの結露などの伝統的な方法で、そのような試みが、または不可能であった。 フローバイオ触媒 - 酵素は、パックベッド原子炉で固定される - 連続生産、より良い質量転送、および簡単なスケールアッププロセスと比較して、。

酵素カスケードとマルチステップの生体トランスフォーメーション

最近の研究は、複数のバイオ触媒作用が中間隔離なしで単一の反応容器で起こる酵素カスケードに焦点を合わせています。このアプローチは、天然代謝経路を模倣し、溶剤の使用量、労働、および資本設備の要件を劇的に削減します。例えば、Merckとxi Codes から設計された酵素を使用して、HIV 薬の1点合成は、7段階のバイオ触媒ケードと7段階の化学ルートを交換し、廃棄物の81%を増加させ、廃棄物を削減します。

バイオ触媒ツールボックスの拡大

ハイドロラスと酸化物分解酵素クラスを超えて、新しい酵素クラスはAPIの生産に入ります。Imineの還元酵素およびene還元酵素は、プロチラル基質の非対称的な減少を可能にします。ヘムタンパク質から設計されたCarbene-transferasesは、以前にトランジション金属触媒に排他的にサイクロプロパニエーションとインサートを触媒することができます。バイオ触媒を介してアクセス可能な反応のパンスは急速に拡大され、最も必要な化学成分を結合するために有望な有望です。

API の統合の適用

酵素プロセスは、多くのAPIで重要なキラル化合物の合成でますます使用されています。 彼らの高いステレオ選択性は、より広範な精製の必要性を減らす、純粋なエンチオマーの生産を保証します。 これは、他の方が有毒または非アクティブであるかもしれないときに、ヒト性薬が治療的であるキラル薬のために特に価値があります。 例えば、ブロックブスターコレステロール低下薬Atorvastatinは、キーマーをセットするために99%以上のエンチオマーを使用することができます。 >

たとえば、抗生物質(例えば、ペニシリンGアシラーゼによるセファロスポリン)、抗ウイルス(例えば、HIVプロテアーゼ阻害剤のダーナビルの合成(トランスアミナーゼを使用して)、抗炎症剤(例えば、リパーゼ触媒分解によるナプロクセン)、酵素はクリーナー、より安全な、より費用効果の高いルートを提供する。 合成酵素は、腐敗剤を50%低減する。 薬効剤は、総分解剤を使用して、総硬化剤を50%を添加した。

商業成功のストーリー

いくつかのランドマークの実装は、酵素APIの生産の成熟度を示しています。 Januviaの中間体の生産は、11回の方向の進化を経たトランスアミナーゼを使用しました。 その結果、200 g / L基質ローディングで実行され、92%の収量と99.95%の異性純度。 同様に、Boehringer Ingelheimは、重要な損失活動なしで100サイクル以上で動作するAPIの中間体のための固定ケラダナーゼプロセスを開発しました。

中国 API メーカーは、最近、主要なスタチンのサイドチェーンのリパーゼ触媒合成を拡張しました。10,000 リットルのバッチ ボリューム、化学経路と比較して全体的な生産コストの 40% 削減を達成しました。これらの成功は、プロセス開発の初期にバイオ触媒を採用する小規模な企業や契約開発組織を奨励しています。

チャレンジと未来の方向性

これらの進歩にもかかわらず、厳しい産業条件下での酵素安定性や、生体触媒プロセスのスケーラビリティなどの課題は残っています。 調査では、これらの障壁を酵素設計とプロセス最適化を通じて克服することを目指しています。 例えば、タンパク質工学は、硫化物ボンドの導入や高温での進化によって、熱安定性を高めることができます。 動員は、酵素を排泄から保護し、フロー原子炉の継続的な動作を可能にします。

基質およびプロダクト阻止は注意深い反作用工学を要求する共通の問題です。フェッド・バッチか連続的な投薬の作戦は集中を低保つことができます。隔位システムか共溶媒を使用して、–酵素を禁じるなしで容解性を改善できます。分子動および量子の機械学/分子機械学のような計算された用具(QM/MM)のシミュレーションは基質結合を予測し、より豊富な変形の設計を導くのに今使用されます。

酵素プロセスの規制受諾が改善されます。 多くの代理店は、最終的な不純物プロファイルが登録されたプロセスに一致するかどうかを十分に検証することなく、バイオ触媒ルートからデータを受け入れています。 薬物物質の開発と製造に関するICH Q11ガイダンスは、可撓性技術として生体触媒言及しています。 米国FDAは、設計による品質を向上させるために、継続的な製造および生体触媒の使用を奨励するいくつかのガイダンス文書を発行しました。

連続製造による統合

連続フロー処理による酵素反応の組み合わせは、主要な成長領域です。 連続した生体変換は、より良い熱と質量伝達を提供し、原子炉の量を減らし、プロセス開発を高速化します。 いくつかの企業は、インライン精製で複数の酵素ステップを組み込むエンドツーエンドの連続製造ラインを構築しています。 この統合は、週から数日間までトータルサイクル時間を削減することができます。

サステナビリティメトリックとライフサイクル分析

利点を定量化するために、ライフサイクル評価(LCA)は、従来の方法と比較して、酵素の経路を比較するためにますます適用されます。例えば、一般的なAPI用のリパーゼ触媒化された経路の最近のLPAは、地球温暖化の可能性の60%削減と、化学経路と比較して、水消費の70%削減を示した。これらのメトリックは、バイオリシス触媒への投資を正当化し、エコラベルやグリーン化学賞のための規制のファイリングをサポートするのに役立ちます。

API 製造における酵素触媒触媒の未来は有望であり、製薬業界におけるグリーン製造基準を継続的に革新することが期待されています。 計算設計ツールが成熟し、高スループットの実験がより安くなるにつれて、酵素開発の適性は数年から数ヶ月に縮小されます。 バイオ触媒分解、フロー化学、プロセス分析の収束は、医薬品の持続可能性の次の波を促進します。 究極の安全な薬を低環境コストで届けます。

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