希少遺伝的障害を理解する

まれな遺伝的障害、また、孤児病として知られる、人口の最小割合に影響を与えます。米国では、条件あたりの200,000人の患者数が数えられ、2000人以下で欧州で数えられます。個々の希少性にもかかわらず、これらの衰弱条件で世界中で数百万もの生存しています。それらは特定の遺伝子の突然変異によって引き起こされ、しばしばメンデリア様式で継承され、ほぼすべての臓器系に影響を及ぼす可能性があります。例には、Duchenneの脳卒中疾患(D)、および特定の遺伝子疾患(D)が欠乏症、および特定の遺伝子疾患を治療する疾患が認められています。

遺伝子の編集技術を開発

遺伝子編集における最近の進歩は、まれな遺伝的障害の根本的な原因を修正する変容性の可能性を提供します。 むしろ、症状を管理するよりも、これらの技術は修復、交換、または消音遺伝子をミュートすることを目指しています。 最も注目すべき技術は次のとおりです。

クリスプカス9

CRISPR-Cas9は、最も広く採用された遺伝子編集プラットフォームを維持します。 これは、特定のDNAシーケンスとCas9核をターゲットとするガイドRNAで構成されています。 そのサイトで二重鎖のブレイクを作成します。 細胞の自然なDNA修復メカニズムは、遺伝子の破壊を有効にします(非報じないエンド結合による)または正確な補正(同等学間接修理による)。 CRISPR-Cas9は、前方研究や病気や病気などの早期臨床試験で使用されてきました。

ベース編集

ベース編集は、David Liuと同僚によって開発された、二重線維の休憩を作成せずに、別のDNAベースペアの直接変換を有効にします。 これは、触媒作用の悪用カス9のニカゼを膀胱またはアデニンの脱アミン酵素に融合することによって達成されます。 ベース編集は、ヒト遺伝疾患の約60%のために、正しいポイントの変異を補正することができます。 それは脊椎筋萎縮を引き起こし、脊椎筋萎縮症、病気の形態を補正することに約束を示しました。

プライム編集

プライム編集は、特定のDNAシーケンスを高精度に差し込む、削除、または交換できるより最近の進歩です。 これは、Cas9のニケアーゼをリバーストランスクリプトアッセンシング、目的の編集をエンコードするプライム編集ガイドRNA(ペグRNA)によって導かれます。 主な編集は、ドーナーDNAテンプレートを必要としず、小さなインサートや削除を処理することができます。 それは、タイサックス病や嚢胞性線維症などの条件のためのウイルスおよびインビボで実証されています。

希少遺伝性障害の用途

遺伝子編集技術は、遺伝子の遺伝子の疾患の数十のために積極的に調査されています。 焦点の重要な分野は次のとおりです。

デュシェンヌ 筋肉 Dystrophy (DMD)

DMDは、進行中の筋肉の変異につながるジストロフィン遺伝子の変異によって引き起こされる。 CRISPR-Cas9は、突然変異したエクソン(エクソンスキッピング)をスキップしたり、読書フレームを修正することによって、消化不良発現を回復するために使用されています。 筋肉組織への配達は、挑戦的ままにしますが、アデノ評価ウイルス(AAV)ベクトルは、缶詰モデルで成功を示しています。 DMDのCRISPRを使用して臨床試験はすぐに期待されます。

神経系および神経系変性障害

ハンティントン病、脊柱側腹膜アタキア、およびアトフィック性横切開症(ALS)などの条件は、優勢変異から生じる。遺伝子の編集は、突然変異アレル(allele-specific edit)を活性化したり、欠陥遺伝子を交換したりするために使用することができます。ハンティントン病モデルのベース編集を使用して最近の作業は、オフターゲト効果なしで有毒なハンティンタンパク質の減少を示しています。

血中症の不順

細胞疾患およびベータ血糖は遺伝子の編集のための最も先進的なターゲットの1つです。 CRISPR-Cas9を使用して患者由来のヘマトポイエティック幹細胞のExのVEVO編集は、早期試験で耐久性のある臨床的利益をもたらしました。 BCL11A遺伝子の編集は、胎児ヘモグロビンを活性化し、欠陥のある成人ヘモグロビンを補います。

代謝と肝疾患

フェニルケトンリア、メープルシロップ尿疾患、およびhyperoxaluriaなどのまれな代謝障害は、酵素の不足によって引き起こされる。 ベースエディタの生体中脂質ナノ粒子配信では、遺伝性チロシン血タイプのマウスモデルにおける変異を修正しました。

チャレンジと未来の方向性

異常な進行にもかかわらず、遺伝子の編集がまれな遺伝的障害のための標準的な治療法になる前に、いくつかのハードルを克服しなければなりません。

ターゲット・ティッシュへの配達

効率的で安全な配達は、第一次課題を残します。 AAVのようなウイルスベクトルは広く使用されているが、限られた貨物容量を持ち、免疫反応を緩和する可能性があります。 脂質ナノ粒子やウイルスのような粒子などの非ウイルスオプションが最適化されていますが、脳や筋肉などの硬質臓器への系統的な配信のための改善が必要です。

オフターゲット効果とGenotoxicity

均質なシーケンスで意図されていない編集は、必須遺伝子を破壊したり、染色体的なアレンジを引き起こす可能性があります。 プライム編集などの精密技術は、ターゲットリスクを削減しますが、全ゲノムシーケンシングと計算ツールを使用して、厳格な検証が必要です。 臨床試験からの長期安全データは重要である。

免疫反応

遺伝子編集成分(Cas9、ベースエディタ)とデリバリーベクターは、免疫反応をトリガーし、有効性を低減し、安全リスクをポーズすることができます。 戦略は、人型酵素、過渡免疫抑制、およびステルスナノ粒子の使用を含みます。

倫理的および規制的考慮事項

germline の編集は、倫理的に文理的であり、現在多くの国で臨床アプリケーションのために禁止されています。しかしながら、ソマチック編集は規制上の監督下に進んでいます。患者の同意、長期フォローアップ、および治療が進むにつれて、equitable アクセスの明確なフレームワークが必要です。

パーソナライズとスケーラビリティ

各まれな変異は、複雑な製造とコストを要するユニークなガイドRNAまたは建設を必要とするかもしれません。モジュラーデリバリープラットフォームと設計アルゴリズムで進歩することで、治療の標準化に役立ちますが、超レア障害のためのパーソナライズされた薬は、n-of-1臨床試験などの革新的なビジネスと規制モデルが必要になります。

未来展望

遺伝子の編集は、まれな遺伝的障害のための治療の風景を革命化するために気化されます。 配信技術が成熟し、安全プロファイルが改善するにつれて、我々は臨床試験の拡大パイプラインを期待し、最終的には治療を承認することができます。 組み合わせアプローチ - 点数の編集、インデルのプライム編集、および大規模な削除のためのCRISPR-Cas9を使用して、変化の広い範囲を解決します。 さらに、非ウイルスベクトルによるVEVO編集の開発は、幹細胞を介入することなく、一度のトランスフォーメーションを有効にすることができます。

学術研究者、バイオテクノロジー企業、および患者の擁護団体とのコラボレーションは、進行を加速します。継続的な投資と厳格な科学により、多くのまれな遺伝的障害は、今後10年間で治療可能または治癒可能になる可能性があります。

外部リソース[]