遺伝的障害の早期発見のためのゲノムバイオマーカー

ポリマラーゼチェーン反応(PCR)とバリアント

従来のPCRは、分析のために特定のDNA領域を増幅します。リアルタイムPCR(qPCR)は、コピー番号を定量化します。デジタルドロップレットPCR(ddPCR)は、レアなアレルの絶対定量化を提供し、液体バイオピースにおける低周波変異を検出するのに理想的です。

マイクロアレイ解析

クロモソムアルマイクロアレイ(aCGH、SNPアレイ)は、CNVとヘテロの損失を検出します。それらは、無機開発遅延および複数の先天異常のための最初のラインテストで、DiGeorge症候群(22q11.2削除)などの障害のためのバイオマーカーを特定します。

ロング・リーディングシーケンシング

PacBioとオックスフォードナノポールのテクノロジーは、DNA(10〜100 kb)の長いストレッチを読み、構造的変異を解決し、NGSが不足している拡張を繰り返す。 このアプローチは、facioscapulohumeral筋肉の消化不良などの障害にとって不可欠です。

クリスPRベースの検出

SHERLOCK(特定高感度性レポーターUnLOCKing)のようなエマージツールは、CRISPR-Cas酵素を使用して、アトモール感度で核酸ターゲットを検出します。 これらのポータブル、安価なアッセイは、低資源設定で、ポイントオブケアバイオマーカー検出を約束します。

ライフスパン全体で臨床応用

ゲノムバイオマーカーは、あらゆるステージで決定を導きます。

新生児スクリーニング

米国では、推奨ユニフォームスクリーニングパネル(RUSP)には、乾燥血漿スポットからバイオマーカー分析によって検出できる35コア条件が含まれています。 カリフォルニアのような米国は、現在、200以上の障害を同時にスクリーニングするためにNGSを組み込む。 先天性甲状腺機能低下症やメープルシロップ尿疾患などの疾患の早期発見は、数千の死亡や障害を防止しています。

胎児診断

非侵襲的前因性検査(NIPT)は、細胞フリーの胎児DNAを母性血液に使用し、>99%の精度で異常(trisomies 13, 18, 21)を検出します。 拡大されたキャリアスクリーニングパネルは、何百もの不必要な障害のリスクを評価し、カップルが介入を計画できるようにします。

がんリスク評価

[]BRCA1/2[、[MLH1]、MSH2]]、およびその他の素因遺伝子は、40〜85%の生涯がんリスクを持つ個人を識別します。 CDCの家族保健歴史イニシアティブは、これらの主要なバイオケアに統合フレームワークを提供します。

ファーマコゲノム

[]CYP2C9]、]VKORC1]、およびTPMT[]]]]のガイド投薬、チオプルリンおよび他の薬物の副作用イベントを減らす。 FDAは、ラベルの薬学バイオマーカー情報を持つ300以上の薬を承認しました。

ワイドスプレッドの実装への挑戦

変容性の可能性にもかかわらず、いくつかの障害は残っています。

未知の重要性(VUS)のデータ解釈とバリエーション

配列がより包括的になるにつれて、VUSの数は増加します。例えば、最大40%の[]]BRCA]のテスト結果には、VUSが含まれており、不安を引き起こし、医療管理を未達成します。ClinVarのような大きなデータベースは、クラウドソースの硬化を介してこれを対処していますが、解釈はボトルネックのままです。

倫理的、法的、社会的影響(ELSI)

ゲノム情報では、将来の病気を予測し、プライバシーの懸念を上げることができます。遺伝情報非差別法(GINA)は、健康保険および雇用の差別から保護しますが、ギャップは生命保険および障害のカバレッジに残ります。特に二次的発見(例えば、BRCAの変異)が発見されると、情報同意プロセスは堅くなりなければなりません。

健康のエクイティとアクセス

現在のゲノムデータベースは、ヨーロッパの祖先の個人に向かって大きくスキュードされています。 []の2022研究]Nature Communications]]]で、ヨーロッパコホーツから派生する多発性リスクスコアがアフリカの人口で不当に実行されることがわかりました。 そのようなすべての私たち研究プログラムやH3Africaなどの努力は、参照データを多様化する作業に取り組んでいます。

コストとインフラ

配列コストは、ゲノムあたり1,000ドル未満に低下していますが、解釈、カウンセリング、フォローアップのダウンストリームコストは高くなります。 低所得国では、訓練された遺伝カウンセラーやバイオインフォマティクスパイプラインが欠如し、バイオマーカーの実装を制限しています。

未来の方向:次世代バイオマーカーの発見

今後10年は、いくつかの画期的なものを見るでしょう。

• [ 多様解釈のための人工知能:[]] 機械学習モデル(AlphaMissense、SpeliceAI)は、VUS率を削減し、新しいバリアントの病原性を予測します。
• [前性がん検診用液状バイオサイ:[]) 細胞フリーDNAのメチル化パターンとフラメンモックは、初期段階で様々ながんを検出することができます。 複数癌早期発見試験(例えば、ガリ)は既に臨床的練習に入ります。
• ポリジェニックリスクスコア(PRS):[]])が論争中、PRSは、冠動脈疾患などの一般的な疾患のリスクを予測する低効果の多様体の何百もを集計します。 人口の広いPRSスクリーニングは、リスクの高い個人を20%特定することができます。
• [)、Population-Based Genomic Screening:[]、英国(100,000 Genomes Project)やエストニアなどの国は、治療可能な条件のための定期的なゲノムスクリーニングを試行しています。 医学遺伝学のアメリカの大学は、臨床シーケンシングにおける73遺伝子の動作可能な結果を返すことを推奨しています。
• []データ共有のための倫理的フレームワーク:[]グローバルコンソーシアム(GA4GH)は、安全なデータフェデレーションのための基準を開発し、多様な人口間でバイオマーカー検証を可能にします。

コンテンツ

ゲノムバイオマーカーは、彼らが害を引き起こす前に、遺伝的障害を検出し、管理する能力の量子飛躍を表しています。 ]CFTRから、癌の腫瘍DNAを循環させるための嚢胞線維症の突然変異、これらの分子署名は、臨床医が予防ケアに反応からシフトすることを可能にします。 しかし、早期検出の潜在的な実現には、解釈、倫理的、およびアクセス障壁を克服する必要があります。 将来の医療提供者は、さまざまな研究成果を予測し、DNAを予測します。