Novel Antibiotics에 대한 긴급한 필요

항생제 저항은 가장 압박 세계적인 건강 위협의 한개입니다. 세계 보건기구 (WHO)는 긴급한 행동, 일반적인 감염 및 미성년자 부상 없이 한 번 반복적으로 (WHO 항균성 사실 시트)]를 경고했습니다. 미국에서만, 이상의 2.8 백만 항생제 감염은 매년 발생하며, CDC에 따라 35,000 사망을 이끌어 냈습니다. 항생제의 전통 소스]. 항생제의 약자 및 항생제는 다음과 같은 항생제의 약자로 알려져 있습니다.]

항생제 증후군을 위한 생화확병의 기초

항생제는 복잡한 생화학 경로를 통해 미생물에 의해 합성된 천연 제품입니다. 이 통로는 일반적으로 최종 생식 분자로 간단한 선구자를 변환하는 효소 촉매 반응의 시리즈로 구성됩니다. 이 통로를 이해하는 것은 비발적 변형 또는 완전히 새로운 비계를 생성하기 위해 필수적입니다.

1 차 및 2 차 Metabolism

항생제 biochemicalis는 수시로 성장 그러나 자부하는 생태 이점을 위해 근본하지 않는 이차 물질 대사 동요에서 일어납니다. 항생제를 포함하여 이차 대사 산물, 아세틸 코아 및 malonyl-CoA 같이 1 차적인 대사 산물에서 건축됩니다. 중요한 효소 종류는 polyketide synthases (PKSs), 비ribosomal 펩티드 synthetases (NRPSs) 및 메틸 hydroxyase, 글리콜 및 글리콜과 같은 tailoring 효소를 포함합니다.

핵심 효소 종류

  • Polyketide Synthases (PKSs): 이 다소 효소는 성공적인 Claisen 응축에 의해 polyketide 사슬을 조립합니다. 유형 I PKS는 erythromycin 같이 macrolide 항생제를 위해 특히 중요합니다. PKS 도메인의 유전 조작은 변경한 polyketide 제품을 생성할 수 있습니다.
  • Nonribosomal Peptide Synthetases (NRPSs):] NRPS는 펩타이드를 합성하여, 특정한 아미노산을 통합하고, 바니코 및 다포장신과 같은 항생제에서 발견된 백본 구조를 생성하. 도메인 스왑 또는 모듈 엔지니어링은 새로운 펩티드 항생제를 일으킬 수 있습니다.
  • Tailoring Enzymes: 코어 비계가 조립 된 후, 테일러 효소는 분자를 confer bioactivity, 안정성, 또는 수송에 수정합니다. 예는 시토크롬 P450 monooxygenases 및 글리콜 옮기는 것을 포함합니다.

Pathways 설계: Gene Discovery에서 Pathway Assembly로

비발성 골반의 설계 프로세스는 유전 적색 인쇄물 (BGCs)를 식별하여 필요한 효소를 인코딩합니다. 게놈 sequencing 및 생물 정보학의 진보는 알 수없는 화합물을 생산할 수있는 BGCs에 대한 박테리아 게놈을 내로 만들 수 있습니다 (자연 리뷰 미생물 검토 게놈 검토).

유전자 식별 및 클러스터 광업

항소와 같은 Computational 도구는 과학자들이 미생물 게놈에 BGC를 신속하게 식별 할 수 있도록합니다. 이 클러스터는 종종 규제 및 저항 유전자와 함께 핵심 synthase 유전자 (예, PKS 또는 NRPS 유전자)를 포함합니다. 예측 BGCs는 환경 DNA 또는 합성 de novo에서 복제 될 수 있습니다. 침묵 클러스터 - 실험실 조건에서 명시되지 않은 것은 - 통로 재난 또는 이소비 표현을 통해 활성화 될 수 있습니다.

Pathway 엔지니어링 전략

  • Refactoring: 원시 규제 요소를 제거하고 강력한, 무수한 홍보관으로 대체하여 생산량의 극적으로 증가할 수 있습니다.
  • Domain 및 Module Swapping:] 모듈형 PKS 및 NRPS를 위해, 균질로 하나의 도메인을 대체하는 것은 새로운 제품을 생성하는 단일 머서 빌딩 블록을 변경할 수 있습니다.
  • Enzyme Directed Evolution:] 이식성 뮤타 발생 및 선별은 효소 활성, 기판 범위 또는 특정 항생 아날로그를 개선할 수 있습니다.

호스트 선택과 Heterologous Expression

섀시의 가장 중요한 것은 아닙니다. Escherichia coli과 ]Saccharomyces cerevisiae는 유전적 인 능력과 신속한 성장을 위해 호평을 얻고 있지만 특정한 선구자 또는 우편 번역 기계가 필요했습니다. Streptomyces[LT][LT:3][LT:3]][LT:3]]][LT:3]]]] 섀시의 천연 자원의 사용은 다음과 같습니다.

현대 공구는 Pathway 디자인을 가속

합성 생물학과 genome 기술설계는 생물화학적인 통로의 건축을 혁명을 일으키고 있습니다. 몇몇 절단 가장자리 기술은 지금 디자인 구조 시험 잎 주기를 가속화하기 위하여 자주적으로 고용됩니다.

CRISPR-Cas9 for 정확한 게놈 편집

CRISPR-Cas9는 대상 삽입, 탈레, 또는 호스트 게놈에서 경로 유전자의 교체를 가능하게합니다. Streptomyces에서, CRISPR 기반 시스템은 크게 녹아웃 계산 통로에 필요한 시간을 감소 또는 대형 유전자 클러스터를 통합. 이 기술은 또한 감적 편집을 촉진, 산업 발효에 적합 한 변형을 생산하는 데 필수적 [[[[[[[[[[[[[FLT:]]]SPR-Cas9]에 대한 스트레칭을 생성하는.

진화와 효소 최적화

실험실에서 직접 진화 mimics 자연 선택. 임의 mutagenesis 또는 오류 프로네 PCR를 통해 효소 변형의 라이브러리를 만들면 연구자들은 향상된 촉매 효율, 교체 기판 특성 또는 향상된 안정성을 선택할 수 있습니다. 예를 들어, 지시 진화는 비 자연적인 기판을 hydroxylates로 hydroxylates를 설계하기 위해 사용되었으며, 더 나은 약리학적 특성을 가진 항생제의 생산을 가능하게합니다.

Computational Modeling 및 인공 지능

Computational 도구는 이제 경로 디자인의 중앙 역할을합니다. 플럭스 균형 분석에 기반한 모델은 metabolic Bottlenecks 및 Guide gene knockout 또는 overexpression 전략을 예측할 수 있습니다. 알려진 BGCs 및 통로의 큰 데이터 세트에 훈련 된 기계 학습 알고리즘은 이전에 항생제를 생산할 수있는 효소의 소설 조합을 제안합니다. PathPred 및 RetroPath와 같은 도구는 앞으로 및 retrosynthetic 통로 제안을 제공합니다. 단계 디자인의 가속.

Pathway 건설에 대한 도전

새로운 항생제의 통로를 설계하고 구현하는 강력한 도구에도 불구하고 도전합니다. 많은 장애물은 개념에서 생산으로 이동하도록 해결해야합니다.

복잡성 및 규제 Hurdles

자연적인 항생 경로는 수시로 효소, 다수 규제 층 및 복잡한 의견 금지 반복의 수십를 포함합니다. 이토록스 주인에 있는 이 복잡성을 개량하는 것은 낮은 수확량 또는 통로 실런싱으로 지도할 수 있습니다. 승진시키는 힘의 배려적인 튜닝, 유전자 사본 수 및 유도적인 농도는 요구됩니다. 게다가, 많은 통로 중간물 또는 마지막 제품은 주인 세포에 유독하고, 저항 유전자 저항의 공동 효험을 응하는.

독성 및 대사 Burden

항생제의 중요한 역할을 하는 것은 매우 중요한 역할을 합니다. 세균성 세포벽 종합, 단백질 종합, 또는 DNA 복제를 분해하는 것은 생산 호스트를 해칠 수 있습니다. 이 방식을 극복하기 위해 전략은 정형적 표현 시스템을 사용하여, organelles (예: 효모에 있는 peroxisomes) 내에서 계산 통로를 비교해, 또는 저항하는 표적을 가진 기술설계 주인 긴장을 포함합니다. 큰 synthases의 높은 표정에서 대사 짐은 또한 성장 느리게 할 수 있습니다; 동적인 대사 통제를 사용하여 생물성 및 생체적 균형을 잡을 수 있습니다.

확장성 및 발효

, 또는 , 또는 , 기질 먹이는 도전 산소 제한 때문에 산업 생물 자원에 가늠자될 때 동요에 있는 일하는 통로는 실패할지도 모릅니다. 강력한 발효 과정을 개발하는 것은 매체 구성, 먹이는 공, 및 다운스트림 정화의 광대한 최적화를 요구합니다. 지속적인 발효작용 및 세포 자유로운 체계에 있는 전진은 확장 가능한 생산을 위한 대안 노선을 제안합니다.

미래 지향과 영향

비발적 인 항생제 생산의 미래는 여러 분야를 통합하는 것입니다. 합성 생물학은 표준화 된 유전 부품과 모듈 식 섀시를 제공하기 위해 계속됩니다. 고발적 DNA 합성 및 자동화 된 복제는 수천 개의 통로 변형의 건설을 가속화합니다. 인공 지능은 완전히 새로운 생물 학적 경로의 디자인을 안내 할 수 있습니다 [[FLT : 0]] silico[FLT : 1] 효소 ‐substrate 상호 작용을 예측하는 딥 학습을 사용하여.

1개의 호쾌한 전망은 유도에 어떤 원한 항생제든지 생성하기 위하여 급속하게 개조될 수 있는 보편적인 주인 플랫폼의 발달입니다. 기계 러닝 구동축 최적화와 결합된 그런 체계는, 표적 ID에서 제조에 타임라인을 극적으로 단축할 수 있었습니다. 게다가, 동일한 통로 기술설계 원리는 다른 귀중한 자연적인 제품을 생성하기 위하여 적용될 수 있습니다-항암 대리인, immunosuppressants 및 바이오 연료.

]글로벌 항균성 연구 이니셔티브]와 같은 공동 노력은 이러한 노력의 자금과 협조에 필수적입니다. 지속적인 투자로, 신생아의 파이프라인은 약물 방지 감염에 대한 효과적인 무기와 의사를 재현 할 수 있습니다.

관련 기사

비정상적인 생물 화학적 경로는 항생제의 성장 위기를 싸우는 매우 유망한 전략입니다. genome 광산, 합성 생물학적 도구 (CRSPR, 지침 진화 및 computational 모델링 포함)를 레버리지함으로써, 연구원은 완전히 새로운 화합물을 생산하는 통로를 만들 수 있습니다. 통로 복잡성, 독성 및 확장성에 대한 도전은 계속적으로, 지속적인 혁신은 기회로이 장애물을 빠르게 돌리며 있습니다. 생물 정보학의 지속적인 융합은, 지속 가능한 연구, 지속 가능한 생산, 지속 가능한 생산, 지속 가능한 생산, 지속 가능한 생산, 지속 가능한 생산, 지속 가능한 생산, 지속 가능한 생산, 지속 가능한 생산, 지속 가능한 생산, 바이오 과학의 지속 가능한 발전의 지속 가능한 생산의 지속 가능한 생산에 기여를 제공합니다.