암 개발 및 진행에 있는 메틸화 본의 역할

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DNA Methylation 이해

DNA 메틸화는 CpG dinucleotide (구아신에 의해 따르는 세포)의 맥락에서 일반적으로, CpG dinucleotide (구아신에 의해)의 컨텍스트 안에 세포의 다섯 번째 탄소에 추가되는 생화확적인 과정입니다. 이 반응은 DNA methyltransferases (DNMTs)로 알려진 효소의 가족에 의해 catalyzed, DNMT3B를 포함하여, 그리고 DNMT3B. 정상적인 세포에서, CpGLTTLT는 수시로 획일한 지역인 [F]에 의해 불린 단백질을 승진시킵니다. [F]는 methyltransferases (F)의 획일한 성분을 승진시킵니다.

메틸화 본은 초기 배아 발달 도중 설치되고 세포 사업부를 통해서 충실하게 유지됩니다. 이 전형성 표는 X-chromosome inactivation, genomic imprinting 및 반복적인 성분의 침묵에 있는 근본적인 역할을 합니다. 초음파 세포에서는, CpG 위치의 60-80%에 관하여 메틸을 섞고, 그러나 활동적인 유전자 발현근의 가까이에 CpG 섬은 주로 비난합니다. 이 메틸화 조경의 정확한 규칙은 정상적인 생리학을 위해 근본적이고, 어떤 결과를 찾아낼 수 있습니다.

정상적인 세포 기능에 있는 메틸화 본

개발 및 차별화의 역할

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Genomic Imprinting의 특징

이 조직은 부모의 특정 방식으로 표현됩니다. 즉, 통제 지구에 차별 메틸화에 의해 통제되는 본. 이 기계장치는 특정 유전자의 단지 1개의 사본이 활동적이고, 불문에 있는 과실은 Beckwith-Wiedemann 증후군과 같은 발달 장애에 지도할 수 있고 Wilms 종양과 같은 육아에 전염병 암에 전염병을 미리 돕습니다.

암에 있는 메틸화 본

암에서, 정상적인 메틸화 풍경은 크게 혼란. 투모는 종양 억제제 유전자 프로피에이터와 글로벌 hypomethylation에 CpG 섬의 CpG 섬의 ]에 CpG 섬의]를 전시합니다. 이러한 변화는 종종 carcinogenesis에서 일찍 발생하고 유전자의 축적을 전례 할 수 있습니다.

승압기 Hypermethylation와 Tumor 억제기 Silencing

종양 억제제 유전자의 촉진 지구에 있는 CpG 섬의 하이퍼 메틸화는 그들의 비문적인 실렌싱에 지도하고, 효과적으로 세포 증식에 긴요한 브레이크를 제거하. 잘 문서화한 보기는 다음을 포함합니다:

p16^INK4a (CDKN2A): 폐, 브로스트, 색소성 암을 포함한 많은 고체 종양에서 methylated.
BRCA1: BRCA1 촉진제의 하이퍼 메틸화는 야수와 난소 암의 하위 집합에서 발견되며, 유전 BRCA1 mutations와 유사한 페형을 일으키는 원인이 됩니다.
MLH1: MLH1의 메틸화는 sporadic 색전형, 내분성 및 위장암에 있는 microsatellite 불안정성의 일반적인 원인입니다.
MGMT: 촉진 메틸화를 통해 이 DNA 수선 유전자의 실링은 글루마에서 자주 되며, chemotherapy에 대한 응답에 영향을 줄 수 있습니다.

이 예제는 DNA 순서 뮤테이션을 필요로하지 않고 종양 억제 경로를 비활성화 할 수 있습니다 epigenetic silencing이 종양 억제제 경로가 발생하도록 설명합니다.

글로벌 Hypomethylation 및 Genomic Instability

갑상선은 특정한 loci에 영향을 미쳤지만, 많은 암은 특히 반복적인 시퀀스, 복고후 투여, 유전자체에서 메틸화의 광범위한 손실을 표시할 수 있습니다. Hypomethylation은 늦게 oncogenes (예:, R-RAS], S100A4]) 및 저해 물질의 저해 물질을 제거하고, 저해 물질의 저해 물질을 증가시키는 데 기여합니다.

Gene Expression 및 Cellular Pathways에 대한 영향

Altered 메틸화 본은 단순히 유전자를 켜지 않습니다; 그들은 전체 신호 네트워크를 다시 형성할 수 있습니다. 예를 들어, CDH1 Promotr (E-cadherin)는 세포 접착을 감소시키고 침략과 대사를 촉진합니다. uPA의 Hypomethylation 및 ]의 microstration는, microstration에 더 많은 영향을 미칠 수 있습니다. 또한, 다른 methylation는 더 많은 세포의 흡음과 더 많은 것을 증가시킬 수 있습니다.

메틸화와 다른 epigenetic 수정 사이 상호 작용은, 그의tone 아세틸화와 같은, 더 크롬 구조와 유전자 접근성을 조절합니다. 암에서, 이 synergistic dysregulations는 수시로 세포를 악성 국가로 잠그는 각자 강화 반복을 창조합니다.

Biomarkers로 메틸화 패턴

DNA 메틸화 교체가 일찍 발생하기 때문에 안정적이고 붕규액 (혈액, 소변, 발판)에서 검출 될 수 있으며 암 검출, 위험 stratification 및 모니터링을위한 매력적인 바이오 매스입니다. 여러 메틸화 기반 테스트는 이미 임상 연습을 입력했습니다.

SEPT9 methylation in 플라스마 색소형 암 주사.
MGMT methylation 상태는 glioblastomas에서 temozolomide에 대한 응답을 예측합니다.
RASSF1A 와 ]APC] 폐암 검출을 위해 연구되는 메틸화 패널.

단일 로커스 아세이를 넘어, genome-wide 메틸화 프로파일링은 다른 prognoses 및 치료 취약점과 구별되는 하위 유형으로 종양을 분류 할 수 있습니다. 예를 들어, CpG Island Methylator Phenotype (CIMP)[는 광범위한 hypermethylation 및 명백한 임상 기능을 가진 색소 암의 하위 집합을 식별합니다.

Epigenetic 치료 표적 메틸화

DNA Methyltransferase 억제물

약리학은 항염증제로서의 역할을 수행했습니다. 두 DNMT 억제제, ]5-azacytidine (azacitidine) 및 ]5-aza-2′-decitabine)], 미국 식품의약품안전청 (FDA)에 의해 승인되고, 이 약리학은 항염증제에 대한 다른 유전자를 억제하고, 이 약리학의 다른 유전자를 억제하는 데 도움이 될 수 있습니다.

결합 접근법 및 저항

단일 시약 DNMT 억제물에 임상 응답은 수시로, 결합 치료로 진피 연구입니다. 구토니 스타트와 같은 histone deacetylase (HDAC) 억제물과 가진 Co 지시는, 유전자 반응을 강화할 수 있습니다. 또한, 면역 검수원 (예를들면, PD-1/PD-L1 차단)를 가진 탈 메틸화 대리인을 결합하는 것은 조사되고, demethylation는 면역 관련 유전자를 통제하고 종양의 증식, 혈암성 증식, 혈암성 증식, 혈암성 증식, 혈암성 증식, 혈암, 혈암, 혈암, 혈암, 혈암, 혈암, 혈암, 혈암, 혈암, 혈암, 혈암, 혈암, 혈암, 혈암, 혈암, 혈암, 혈암, 혈암, 혈암, 혈암, 혈암, 혈암, 혈암, 혈암, 혈암, 혈암, 혈암, 혈암, 혈암, 혈암, 혈암,

Methylation Research의 미래 방향

Epigenome 편집

CRISPR 기반 도구의 진보는 현재 특정 게놈 loci에서 타겟 메틸화 또는 디메틸화를 허용합니다. DNMT3A 또는 TET1과 촉매 죽은 Cas9 (dCas9)의 융합은 메틸화 패턴의 정확한 조작을 가능하게합니다. DCas9-TET1을 통해 침묵 종양 억제제의 preclinical 모델에서 잠재적으로 글로벌 디메틸화에 더 세련된 대안을 제공합니다.

액체 생분해 및 조기 검출

종양 DNA (ctDNA) 순환 시그니처는 멀티캐서 초기 검출 테스트를 위해 개발되고 있습니다. 이러한 분석실험은 임상 징후가 나타나기 전에 원래의 조직을 확인하고 재발달을 예측할 수 있습니다. 예를 들어, Galleri test GRAIL에서 메틸화 패턴을 사용하여 50 암을 단일 혈액 그릴에서 검출합니다. 이러한 기술 향상으로, 넓은 스크리닝은 암 치료가 이전보다 더 많은 단계에 걸쳐 진행할 수 있습니다.

메틸화 분석의 인공 지능

기계 학습 알고리즘은 크게 변화하는 데이터셋에 적용되어 새로운 생물마스터를 발견하고 환자의 결과를 예측하고 치료 응답을 stratify. 이 도구는 각 종양의 대문자, 역학적 프로파일 및 임상 변수를 가진 메틸화 데이터를 통합할 수 있습니다.