혈액 뇌 장벽 불완전에 방사선의 효력

혈액-배우 장벽은 무엇입니까?

혈액 뇌 장벽 (BBB)는 뇌 세포를 선구하는 endothelial 세포의 높게 선택적인, semipermeable 국경입니다. 몸에서 다른 곳에서 모세관과는 달리, 뇌 내구 세포는 파라세포 공간을 밀봉하고 수용성 분자의 자유로운 확산을 방지하는 단단한 접합에 의해 연결됩니다. Pericytes, astrocytes (끝 발톱) 및 신경 조직의 분리를 막는 기초, 이 뇌 혈관을 형성하는 기초 세포를 형성하는 기초 세포를 형성하는 기초.

BBB는 3 가지 필수 기능을 제공합니다.

Physical Barrier – 단단한 접합은 이온, 단백질 및 독소의 기생성 통행을 방지합니다.
Transport Barrier – 특정 운송업자(예: glucose, LAT1 for amino acid) 제어 영양소 항목 efflux 펌프(예: P-glycoprotein) expel xenobiotics.
Metabolic Barrier – 뇌 파르키마에 도달하기 전에 잠재적으로 유해 물질을 분해하는 내 효소.

이 장벽을 유지하면 신경 기능에 중요합니다. 과도한 증가는 뇌에 혈액 부담 분자 (예 :, 엽산, fibrinogen)를 허용 할 수 있으며 신경 염증, excitotoxicity 및 비극 장애를 유발합니다.

방사선은 혈액 - Brain 장벽을 어떻게 영향을 미칩니다.

방사선 요법 (예 : , , , , , , 뇌 대사, 또는 머리 및 목 종양)에서 사용 된 이온화 방사선 종양은 종양과 주변 건강 조직에서 에너지를 증가시킵니다. BBB는 특히 높은 내분비 세포 턴오버 및 풍부한 혈관 네트워크 때문에 취약합니다. 손상은 급성, 심각한 또는 노출 후 몇 년 동안 발생할 수있는 변화의 스펙트럼으로 나타납니다.

급성 방사선 효과

단일 분수 또는 분수 치료의 첫 주 동안 시간에서 일 이내, BBB는 일시적인 혼란을 겪고있다. 메커니즘은 다음과 같습니다 :

Endothelial cell apoptosis – 레이디션은 ceramide pathway와 caspase cascades를 활성화하고, microvascular endothelial cell에서 프로그래밍 된 세포 사망을 트리거합니다. 이 부분은 직접 장벽에 격차를 만듭니다.
Tight junction 분해 – 라디네이션 하류는 엽록소를 분리하는 동안, 엽록소 야금소를 조절하는 동안, 엽록소 야금소를 분리한다.
인화성 세포신 출시 – 손상된 내분 세포 및 활성화된 마이크로글리리아 비밀 TNF-α, IL-1β, 그리고 더 증가 침투성 및 모집 백혈구.
Oxidative stress – 물의 방사성분은 산화질, 단백질 및 DNA를 내피는 민감성 산소 종(ROS)를 생산하고 있습니다.

Chronic/늦은 방사선 효력

지연 BBB 파괴 - 치료 후 몇 개월을 치료 - 방사선 유도 뇌 손상의 복도입니다. 병리적으로, 그것은 포함 :

Vascular remodeling – Chronic hypoxia는 기본 막, 모세관 희석 및 telangiectasia의 두껍게 하기 위하여 지도합니다. 이 구조상 변화는 교류와 임계 장벽 기능을 감소시킵니다.
Persistent 염증 – 잔여 활성화된 미생물과 비혈은 신화성 물질의 지속된 수준을 생성하고, 누출 BBB 유지.
]지구의Los] – Pericytes는 BBB 무결성을 유지하기위한 필수; 방사선은 그들을 부패, endothelial 세포를 지원하지.
Fibrosis – 성장 인자-β(TGF-β) 신호를 전달하는 것은 주변 섬유질을 촉진하고, 더 많은 영양 교환 및 폐 정리를 비교합니다.

특히, BBB 부상은 임상 결과와 상관 관계 : 증가 된 침투성 종종 방사선 신경 및인지 감소의 개발을 예측합니다.

방사선 유도 BBB Disruption의 결과

Edema와 증가 된 인트랜셜 압력

BBB가 실패할 때, oncotic 압력 gradients는 뇌 interstitium에 액체를 그릴 때, 혈관성 edema를 일으키는 원인이 됩니다. 이 edema는 대량 효력을, 상승 intracranial 압력, 그리고 더 악화 focal neurological 적층을 증폭합니다. Corticosteroids (예를들면, dexamethasone)는 표준 관리이고 그러나 머리말을 붙인 사용을 가진 뜻깊은 부작용이 있습니다.

방사선 Necrosis

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인지적 임계

BBB는 방사선 유도적인 인지 쇠퇴에 직접 공헌합니다. fibrinogen와 같은 유출된 플라스마 단백질은, microglia를 활성화하고 synaptic 손실을 방아쇠를 끊습니다. 만성 염증은 기억과 행정 기능을 감소시키기 위하여 hippocampal neurogenesis를, 감소시킵니다. 방사선 치료 후에 더 중대한 BBB 침투성 환자가 인식 시험에 더 나아지는 것을 보여주는 역동적인 대조 enhanced MRI를 사용하여 학문은. 이 관계는 종양 재발의 독립적입니다.

감염 및 염증의 위험 증가

BBB는 뇌 & 8217; 면역 특권, 경로를 허용하고 면역 세포 쉽게 액세스 할 수 있습니다. 환자는 생리염 또는 encephalitis에 대한 약간 더 높은 위험이있을 수 있습니다. 특히 장벽이 장기간에 걸쳐 열려있을 경우. 또한, extravasated Albumin은 동물 모델의 낮은 하수구 임계값으로 알려져 있으며, 아마도 포스트 방사선 조사에 기여합니다.

방어적인 전략과 치료 접근법

약리학 장벽 보호

몇몇 대리인은 조사에서 방사선 후에 BBB를 보호하는 밑에 있습니다:

항산화제 – N]]-acetylcysteine (NAC), 비타민 E, edaravone scavenge ROS와 같은 화합물은 산화 손상을 감소시킵니다. 임상 시험은 진행 중입니다.
Statins – Simvastatin과 lovastatin는 endothelial 산화 synthase (eNOS)를 통제하고 단단한 접합을 안정시킵니다, preclinical 모형에 있는 침투성을 감소시킵니다.
MMP 억제제 – Doxycycline (넓 스펙트럼 MMP 억제제)는 irradiated 동물에 있는 단단한 접합 degradation를 강화합니다.
항염제 – 코르티코스테인레스는 mainstay, but 소설 생물로그(예: 항TNF 항체)를 통해 전 세계 면역 억제 없이 뉴런플라미네이션의 더 많은 표적 억제를 제공 할 수 있습니다.
Angiopoietin-1 mimetics – Tie2 수용체 ligand Ang-1는 관 안정성을 승진시킵니다; 그것의 mimetic, COMP-Ang1는 방사선 후에 BBB 무결성 보존에 있는 약속을 보여주었습니다.

Radiation 납품 수정

치료비를 개선하고, 정상 조직 노출을 최소화하면서 종양 투여율을 극대화합니다. BBB 손상을 최소화하십시오.

Fractionation – 작은 일일 투여로 방사선을 멸균하여 손상 수리를 멈출 수 있으며, 최종 세포에 누적된 부상을 줄입니다.
인텐스에뮬레이션 방사선치료(IMRT) – 혹독한 sculpts 용량 분포를 통해 힙합과 같은 중요한 구조를 피하기 위해.
Proton Therapy – 대상을 넘어 최소 출구 용량을 전달하는 Bragg peak를 폭발하여 반대 뇌 영역과 BBB에 방사선 노출을 크게 낮춥니다.
Stereotactic radiosurgery (SRS) – 단일 고 복용량 분수는 더 큰 필드에 비해 BBB에 덜 파괴적이다; 그러나, necrosis의 위험 볼륨과 용량 증가.

Novel Biomarkers 및 화상 진찰

BBB 부상의 위험에 대한 환자 식별은 초기 개입을 허용합니다. 동적 대조-연합 (DCE) MRI는 볼륨 전송 일정 (K^trans), 침투성 측정을 할당합니다. K^]trans 를 방사선 치료 후 일반적 인 백색 물질에 적용하면 인식 감소 및 necrosis를 예측할 수 있습니다. 다른 신흥기구는 S-B-BBB-BBBBBBBBBBBB 의 순환을 통해 정상적인 응용 프로그램에 대한 정상적인 응용 프로그램을 통해 끊임없이 연구할 수 있습니다.

미래 지향

연구는 유해를 최소화하면서 치료 혜택을 위해 임시 BBB 파괴를 견딜 수있는 방법을 적극적으로 추구합니다. 예를 들어, microbubbles와 결합 된 초음파를 집중하면 종양에 화학 요법을 직접 전달하는 BBB를 일시적으로 열 수 있습니다. 방사선 유도 오프닝이 시간과 공간에서 제어 될 수 있는지 이해하면 지속되는 부상을 일으키지 않고 약물 전달을 개선하는 결합 된 물질 치료로 이어질 수 있습니다.

다른 국경은 재생 접근법이 포함됩니다. 손상된 neurovascular 단위의 수리를 촉진하는 것은 endothelial progenitor 세포 (EPCs), 줄기 세포 파생한 주변, 또는 유전자 치료가 claudin-5 표식을 복원하는 것을 제안합니다. Preclinical 증거는 이식한 EPCs가 BBB 누설을 감소시키고 irradiated rodents에 있는 인지적인 결과를 개량하는 것을 건의합니다.

마지막으로, 환자 혈액과 MRI 데이터에서 다핵 (transcriptomics, proteomics, metabolomics)을 통합하면 BBB 손상에 대한 개별 감염 가능성을 식별하는 예측 서명을 수 있습니다. DCE-MRI 및 임상 변수에 훈련 된 기계 학습 모델은 장애 고장이 임상적으로 분명하기 전에 용량 감소 또는 중독 치료가 필요한 일 플래그 환자가 될 수 있습니다.