Моделирование биомеханического воздействия образования рубцовой ткани после операции

Введение в ткань шрама и ее формирование

Хирургическое вмешательство, будь то выборочное или эмерджентное, неизбежно нарушает целостность ткани. Реакция организма на эту травму является сложным, высоко регулируемым раневым каскадом, который завершается образованием рубцовой ткани. Этот процесс, известный как фиброз, начинается с гемостаза и воспаления, за которым следует пролиферативная фаза, когда фибробласты мигрируют в место раны. Эти клетки синтезируют и откладывают компоненты внеклеточного матрикса (ECM), преимущественно коллаген I и III типа, которые образуют временный каркас. В течение недель и месяцев этот каркас подвергается ремоделированию: волокна коллагена выравниваются вдоль линий механического напряжения, сшивания и сжатия, в конечном итоге производя зрелый рубец. Хотя этот механизм имеет важное значение для восстановления структурной непрерывности, полученная ткань коренным образом отличается от родной ткани, которую она заменяет. Композиция, архитектура и механические свойства рубца изменяются, часто приводя к долгосрочным биомеханическим последствиям. Понимание этих изменений является не просто академическим упражнением; это необходимо

Клиническое значение послеоперационного рубцевания выходит за рамки косметических проблем. Абдоминальные спайки, капсульная контрактура вокруг имплантатов, сухожилия и перинеуральный фиброз являются примерами, когда рубцовая ткань ухудшает функцию и вызывает боль. В ортопедической хирургии, например, образование рубцовой ткани в суставной капсуле может ограничивать диапазон движения и способствовать артрофиброзу. В кардиохирургии, средостенный фиброз может скомпрометировать сердечную функцию. Биомеханическое воздействие этих рубцов - как они изменяют жесткость ткани, вязкоупругость и несущую способность - является критическим, но часто недооцененным фактором восстановления пациента. Компьютерное моделирование предлагает мощный инструмент для прогнозирования этих изменений, тем самым позволяя клиницистам предвидеть осложнения и индивидуальные вмешательства.

Биомеханические изменения из-за ткани шрама

Механические свойства рубцовой ткани заметно отличаются от свойств здоровой ткани в нескольких масштабах. В макромасштабе рубцы обычно более жесткие (более упругий модуль) и менее расширяемые. Эта повышенная жесткость возникает из-за плотной, дезорганизованной коллагеновой сети и более высокой плотности перекрестных связей коллагена. Здоровая дерма, например, имеет модуль Янга в диапазоне 10-100 кПа, в то время как гипертрофические рубцы могут достигать модуля 1-10 МПа - на порядок жестче. Эта жесткость изменяет местную механическую среду: при нагрузке рубцовая ткань несет непропорционально большую долю стресса, в то время как соседняя совместимая ткань испытывает снижение напряжения. Это стрессовое экранирование может привести к адаптивным изменениям в окружающей ткани, таким как атрофия или измененное ремоделирование ECM.

Вязкоупругость, зависящая от времени реакция на нагрузку, также скомпрометирована. Шрамовая ткань демонстрирует снижение ползучести и расслабления напряжения по сравнению с нативной тканью, что означает, что она менее эффективно рассеивает энергию во время циклической нагрузки. Для структур, таких как сухожилия и связки, которые обычно хранят и высвобождают энергию во время передвижения, эта потеря вязкоупругой эффективности может увеличить риск рецидива вокруг места рубца. Кроме того, нелинейное, анизотропное поведение мягких тканей нарушается. Здоровые ткани часто имеют область пальца ноги (низкая жесткость при низких деформациях из-за несжимания коллагенового волокна) с последующим линейным регионом. В рубцах область пальца ноги может быть уменьшена или отсутствовать, потому что волокна коллагена уже выровнены и натянуты, что приводит к более линейной кривой напряжения-напряжения с начала загрузки. Это изменяет способность ткани приспосабливаться к небольшим деформациям без повреждения.

На микромасштабе измененная архитектура ECM влияет на механотрансдукцию клеток. Фибробласты и другие клетки, встроенные в рубцовую ткань, испытывают различные механические сигналы (например, жесткость подложки, величина растяжения), которые могут увековечить фиброзный фенотип. Это создает петлю обратной связи: жесткая рубцовая среда способствует дальнейшему осаждению и сокращению ECM, усугубляя биомеханическую патологию. Вычислительные модели, которые включают эти многомасштабные мультифизические взаимодействия, необходимы для захвата полного биомеханического воздействия. Для более глубокого погружения в свойства материала рубцовой ткани см. обзор Kerr et al. (2020) в Biomaterials .

Моделирование подходов

Анализ конечных элементов (FEA)

Наиболее широко используемая вычислительная основа для изучения биомеханики рубца - это анализ конечных элементов (FEA). FEA дискретизирует непрерывную область (например, блок мышечного уплотнения или пластырь кожи) на мелкие элементы, каждый из которых имеет определенные свойства материала, и решает управляющие уравнения твердой механики. Для моделирования рубцовой ткани исследователи назначают различные конститутивные законы и параметры рубцовой области по сравнению с окружающей здоровой тканью. Шрам обычно моделируется как гиперэластичный или квазилинейный вязкоупругий материал с более высокой жесткостью и более низким рассеиванием энергии. Моделирование FEA может предсказать распределение стресса, паттерны деформации и нагрузки отказа в различных условиях нагрузки - натяжение, сжатие, сдвига или кручение.

Например, в исследовании восстановления сгибающего сухожилия модели FEA, включающие шрамоподобный материал на месте ремонта, продемонстрировали, что повышенная жесткость шрама повышает сопротивление планированию и изменяет экскурсию по сухожилию. В коже FEA используется для моделирования закрытия раны под напряжением и прогнозирования возникающего поля напряжения, которое коррелирует со шрамовой гипертрофией. Ключевым преимуществом FEA является его способность обрабатывать сложные геометрии, полученные из медицинской визуализации. Модели, созданные на основе МРТ или КТ, захватывают точную форму и местоположение шрама, позволяя персонализировать прогнозы того, как он повлияет на близлежащие ткани. Последние достижения включают в себя связь FEA с алгоритмами роста и ремоделирования для моделирования того, как шрам развивается после операции - прогнозирование не только непосредственного воздействия, но и долгосрочных изменений толщины и жесткости шрама.

Конституциональные модели для ткани шрама

Верность FEA критически зависит от конститутивной модели, выбранной для представления рубцовой ткани. Простые линейные упругие модели неадекватны, поскольку не могут захватить нелинейное, вязкоупругое и анизотропное поведение. Популярные гиперупругие модели, такие как нео-гукские, Муни-Ривлинские или Огденские модели, могут описывать нелинейную эластичность, но требуют подгонки к экспериментальным данным. Для рубцово-специфического поведения модель Holzapfel-Gasser-Ogden (HGO), первоначально разработанная для стенок артерий, была адаптирована для представления ориентации коллагеновых волокон и дисперсии в рубцах. Модель включает в себя два семейства волокон с предпочтительными направлениями и параметром для дисперсии волокон, позволяющим имитировать направленную зависимость жесткости.

Вязкоупругость часто моделируется с использованием расширений серии Prony, полученных из экспериментов по релаксации стресса. Альтернативно, пороэластичный или бифазный подход рассматривает ткань как насыщенное жидкостью пористое твердое вещество, захватывая зависящий от времени межстициальный поток жидкости, который способствует ползучести и расслаблению. Это особенно актуально в отечной или воспаленной рубцовой ткани. Анизотропия может быть количественно определена с использованием диффузионной тензорной визуализации (DTI) для отображения ориентации коллагенового волокна, которая затем встраивается в конститутивную модель. Сочетание этих передовых конститутивных законов с специфической для пациента архитектурой волокна дает очень реалистичное моделирование. Для авторитетного обзора конститутивного моделирования в механике мягких тканей, проконсультируйтесь Holzapfel и Ogden (2013) в Биомеханике и Моделировании в механобиологии .

Параметры и сбор данных

Точное моделирование требует надежной оценки параметров, что, в свою очередь, требует высококачественных экспериментальных данных. Механическое тестирование на уровне тканей - одноосное напряжение, биаксиальное напряжение, вдавливание и тесты на сдвиг - обеспечивает кривые напряжения-деформации, функции релаксации и свойства отказа. Однако получение таких данных из рубцовой ткани человека in vivo является сложной задачей. Тестирование Ex vivo на хирургических образцах предлагает один источник, но ткань больше не находится в своем физиологическом состоянии. Методы in vivo, такие как эластометрия на основе всасывания, эластометрия сдвига и магнитно-резонансная эластография (MRE), могут измерять жесткость ткани неинвазивно. SWE, например, использует силу акустического излучения для генерации волн сдвига и отслеживает их скорость распространения, которая коррелирует с модуляцией сдвига. Этот метод использовался для количественной оценки жесткости в рубцах ожога и гипертрофических рубцах, предоставляя данные для калибровки модели.

Изображение играет двоякую роль: оно предоставляет геометрические данные для генерации сетки (МРТ, КТ, УЗИ) и структурные данные для анизотропии (ДТИ, поляризованная световая микроскопия биопсий). Для идентификации параметров, обратный анализ конечных элементов (iFEA) является мощным методом. В iFEA предварительная модель запускается с параметрами проб, а симулированная деформация сравнивается с экспериментальными измерениями (например, с помощью ультразвука или 3D отслеживания движения). Параметры затем итеративно корректируются с использованием алгоритмов оптимизации (например, Левенберг-Марквардт, генетические алгоритмы) для минимизации разницы между прогнозируемыми и измеренными ответами. Этот подход может идентифицировать несколько параметров материала одновременно из одного теста. Обзор приложений iFEA в биомеханике мягких тканей можно найти в Erdemir et al. (2019) в Журнале биомеханической инженерии .

Приложения и будущие направления

Клинические применения

Конечная цель моделирования рубцовой биомеханики заключается в улучшении ухода за пациентами. При хирургическом планировании моделирование может предсказать, как различные методы закрытия, например, слоистое закрытие против швов, снижающих напряжение, влияют на возникающее поле напряжения и последующее образование рубцов. Для восстановления сухожилий модели могут оптимизировать количество и конфигурацию основных швов, чтобы минимизировать образование разрывов и спайки, связанные с рубцами. В ортопедической онкологии, где широкая резекция опухолей оставляет большие дефекты, модели помогают разрабатывать стратегии реконструкции, которые уравновешивают механическую стабильность с риском перипротезного фиброза. Для реабилитации модели, специфичные для пациента, могут информировать о сроках и интенсивности физиотерапии, предотвращая перегрузку заживляющей рубцовой ткани при содействии оптимального ремоделирования. Этот персонализированный подход является ключевым компонентом новой области механотерапии.

Еще одно перспективное применение - разработка и скрининг лекарств. Фармацевтические компании используют вычислительные модели в качестве виртуальных испытательных стендов для оценки эффективности антифибротических агентов. Путем моделирования клеточных и тканевых эффектов препарата-кандидата - например, снижение пролиферации фибробластов, синтез коллагена или перекрестное сшивание - модели могут прогнозировать изменения жесткости рубца и функциональных результатов. Это снижает необходимость тестирования на животных и ускоряет идентификацию перспективных соединений. Например, модели использовались для изучения биомеханических эффектов тамоксифена, известного антифибротического, на капсулярную контрактуру вокруг грудных имплантатов.

Новые технологии: машинное обучение и многомасштабное моделирование

Будущее моделирования рубцовой биомеханики заключается в интеграции машинного обучения (ML) с физическими симуляциями. Алгоритмы ML могут изучать сложные, нелинейные отношения между клиническими переменными (например, возраст, статус курения, хирургический сайт, материал шва) и биомеханические результаты из больших наборов данных о результатах пациентов. Эти суррогатные модели затем могут использоваться для быстрого прогнозирования вероятности плохой рубцовой функции без запуска полного моделирования FEA. Кроме того, ML может помочь в оценке обратных параметров, снизив вычислительную стоимость iFEA. Недавнее исследование, проведенное Yoon et al. (2022) в Acta Biomaterialia , демонстрирует использование нейронных сетей для прогнозирования жесткости рубцов из гистологических изображений, преодолевая разрыв между микроструктурой и механической функцией.

Многомасштабное моделирование — связывание событий на молекулярном, клеточном и тканевом масштабах — является еще одним рубежом. На самых маленьких масштабах молекулярно-динамическое моделирование может предсказать жесткость отдельных фибрилл коллагена и силу перекрестных связей. На клеточном уровне агентные модели имитируют миграцию фибробластов, пролиферацию и осаждение ECM в ответ на местные механические сигналы. Эти микромасштабные результаты затем информируют модели континуума на уровне ткани. Такие многомасштабные рамки были разработаны для других фиброзных заболеваний (например, легочный фиброз, цирроз печени) и в настоящее время адаптируются для хирургических рубцов. Они обещают ответить на фундаментальные вопросы: Как механические силы приводят к прогрессированию рубца? Может ли раннее механическое вмешательство обратить вспять или предотвратить фиброз? Обзор D'Ignazio et al. (2020) в Nature Reviews Materials[FLT: 1] обеспечивает отличную перспективу многомасштабных подходов при фиброзе.

Проблемы и перспективы

Несмотря на эти достижения, остаются несколько проблем. Нехватка данных о свойствах рубцового материала человека in vivo ограничивает валидацию модели. Большинство моделей валидируются против данных ex vivo или животных, которые могут не полностью переводиться. Более того, процесс заживления динамичен: механические свойства меняются в течение дней, недель и месяцев по мере созревания рубца. Современные модели часто предполагают постоянные свойства, но требуются зависящие от времени конститутивные модели. Еще одна проблема - вычислительные затраты: для многомасштабного моделирования пациента могут потребоваться суперкомпьютерные ресурсы, ограничивающие клиническое принятие. Однако с ростом облачных вычислений и GPU-ускоренных решателей этот барьер снижается.

В настоящее время предпринимаются усилия по созданию стандартизированных протоколов для проверки и валидации моделей, таких как те, которые предложены стандартом ASME V&V 40 для вычислительных моделей в разработке медицинских устройств. Сотрудничество между биомеханиками, хирургами, радиологами и учеными-данными имеет важное значение для преобразования этих моделей в клинически полезные инструменты. По мере развития персонализированной медицины вычислительные модели биомеханики рубцов станут неотъемлемой частью хирургического планирования и реабилитации, в конечном итоге улучшая качество жизни миллионов пациентов, которые ежегодно подвергаются операции.

Дальнейшие достижения в области компьютерного моделирования в сочетании с экспериментальной валидацией и интеграцией машинного обучения приведут к улучшению управления образованием рубцовой ткани и ее биомеханическими последствиями. Для продвижения вперед требуется устойчивая приверженность междисциплинарным исследованиям и акцент на перевод прогнозов моделей в действенные клинические инструменты.