从脚手架到穿孔组织:生物印片瓦斯通道的出现

生物印表已经超越了简单的细胞拉力脚手架,产生了复杂的多细胞器官模型,这些模型可以概括人类生理学的关键方面。 一个核心突破是生物印表血管通道的融合 — — 微尺度的内皮化通道,旨在在整个组织体积中输送营养、氧气和信号分子。 没有这些通道,厚厚的构造就会受到坏死,无法模仿原生器官的动态环境。 本条探索了多细胞器官模型中生物印表血管通道的原则、材料、应用和未来方向。

生物印表的广域网络的基本原理

定义宽通道

生物印表血管通道是空心的、管状的结构,用3D生物印表器逐层制造。这些通道通常与内皮细胞相连,并嵌入支持性水凝胶或细胞外基质(ECM)的模体。它们的直径从几十到数百微米不等,往往包含类似动脉、卷毛和血管的分支模式。 目的是建立一个可维持高细胞密度和长期培养的可渗透网络。

用于宽度结构的生物印表技术

采用几种生物印记方式来建立血管通道:

  • 外延基生物印记:[ 通过喷嘴持续沉积生物融合丝,这种方法允许厚,多层构造,适合较大的通道. 焦炭喷嘴可以在单步内产生空心纤维.
  • 以Droplet为基础的生物印记(inkjet):] 生物汇合物的皮科利特滴滴具有很高的分辨率,可用于将细胞和基质以精确的形态存放,但限于信道高度和机械完整性.
  • 拉塞尔辅助生物印记(LAB): 激光脉冲将生物汇合从捐献丝带转移到底物,提供高细胞生存能力和分辨率,常用于小型高真性血管网络.
  • 石化-基于(SLA/DLP): 光可测水凝胶是利用光线逐层固化的层,对于复杂,高分辨率的通道几何美图来说是绝佳的,但需要光动器,可能影响细胞生存.

气压构造生物融合配方

生物印染通道的成功在很大程度上取决于生物汇合。理想生物汇合支持细胞附着、扩散和分化,同时提供足够的机械稳定性和印刷性。 常见材料包括:

  • 将一种海藻衍生的多沙克化石与钙离子结合,它的快速凝胶使它成为制造空心通道的流行的牺牲品,尽管它缺乏哺乳动物ECM提示.
  • Gelatin methacryloil(GelMA):] 一种光谱可交叉连接的胶原衍生物,保留了细胞绑定的齿轮. 经常用于内向通道.
  • 纤维素: 一种自然蛋白质,参与血凝块,促进血管生成和内皮化,但迅速降解.
  • 氢酸(HA)衍生物: 为内皮细胞提供水合,容留的环境,经常与焦糖或GelMA结合.
  • 减量化的ECM(dECM): 组织特有的生物汇,保存原生生物化学信号. 对于血管通道,来自心脏或血管的DECM提供最相关的微观环境.

最近的进步结合了多种材料:一个在打印后被移除以离开通道路门的牺牲芯(如Pluronic F127,algnate),周围是形成船体壁的细胞拉壳. 生物材料2021年的研究证明,使用共轴外膜直接打印与与月球层对齐的内皮细胞的可穿行血管通道.

设计多晶体器官模型的复杂宽度

分枝和血动力学

原生血管网络是分级的:大动脉分支形成较小的动脉和毛细血管,然后将细胞结为血管和血管. 生物印表模型必须复制这种分支,以实现统一的输血. 计算流体动力学(CFD)模拟现在用于设计通道几何,以尽量减少剪应力梯度和停滞区. Lab最近关于芯片的工作描述了CFD用于优化骨骼肌肉构造中氧气运输的生物印表微血管网络.

内向和障碍函数

简单的打印通道是不够的; lumen必须用构成紧固屏障的功能内皮细胞排线. Endothelic细胞通过对齐和上调的交叉蛋白,如VE-cadherin和ZO-1,来响应剪切应激. 许多组通过通过构造穿透细胞悬浮,然后应用动态流来推动粘合. 与皮质或平滑肌细胞的共培养可以进一步稳定血管壁,调节渗透性.

与 Parenchymal 单元格合并

生物印表血管通道的真正力量在嵌入多细胞器官模型时出现。对于肝脏模型,例如肝细胞、细胞细胞和Kupffer细胞分布在血管外空间,而内皮细胞则排入通道。靠近血管网络,肝细胞可以维持代谢活动数周。 2019年科学报告研究用血管通道生物印出肝脏构造,支持分泌和尿素生产超过28天。

疾病模型和药物测试方面的应用

异性硬化症和超激素模型

血管通道可以被工程来模仿病理条件。 通过改变生物融合成分、壁硬性或流动动力学,研究人员可以产生快感或高血压血管。 内皮功能障碍、脂质积累和免疫细胞渗透可以被控制地研究。 这些模型为动物研究提供了一种替代方法,用于调查斑点形成和血栓。

癌症微观环境模型

肿瘤高度依赖血管造型和血管改造。生物印表血管通道使科学家能够在现实的3D结构中共同培养肿瘤细胞、纤维素和内皮细胞。由此产生的微肿瘤显示出氧气和营养的梯度,模仿了体内肿瘤的微观环境。这些模型被用于筛选抗血管致癌药物并研究元静脉内侵。 2019年《先进材料》的论文描述了一种具有可渗透通道的生物印表胶囊-on-a-芯片,该通道显示与2D培养物相比,药物反应有差异。

药物毒性和药用动力学

预测药物引起的血管毒性是药物开发的一大挑战. 生物印表血管化器官模型能够实时监测内皮障碍的完整性,输卵管化,以及接触化合物后细胞死亡. 共享血管网络连接的多器官模型(如肝-肾-心)可以重新概括系统药物代谢和分布,减少对动物检测的依赖.

将生物印表的瓦斯转化为临床现实的挑战

可伸缩性和制造业一致性

虽然实验室规模的制造厘米大小的构造是可行的,但生产临床上相关的体积——如全毛血管化的皮肤补丁或肾叶——仍然令人望而生畏,印刷分辨率与速度权衡限制吞吐量相比,持续液体接口生产(CLIP)和多材料印刷的进展可能有所帮助,但生物印刷血管构造的质量控制标准仍在不断发展。

长期资助和改造

生物印表通道必须保持开放和功能,连续数周不渗出. 血压、刺激性高血压和基质降解都可能损害血压. 抗凝血胶涂层(如肝素释放)和平滑肌细胞共育正在探索,以保持船只的完整性. 在Vivo,宿主免疫反应和改造进一步复杂的结果. FDA发布了关于评价3D-生物印表医疗产品的指导,强调需要严格的生物兼容性和机械测试.

细胞诱导和异质性

原始人类内皮细胞有限,在培养中会失去苯基. 诱导多能干细胞(ipSC)衍生内皮细胞提供了丰富的来源,但可能无法完全重述器官特异性. 此外,创建多细胞器官模型需要多种细胞类型,必须高精度地打印或播种. 细胞特异生物汇和接续生物印刻策略的进步正在应对这一挑战.

未来方向:向功能性、可移植器官的方向发展

4D 生物印记和动态瓦斯

下一个前沿涉及时间依赖的变化: 容器会因刺激而收缩,放大,或重塑. 4D生物印记使用智能材料(如形状-模具聚合物,温度敏感的水解胶)来创造随时间变化几何的通道,这可能导致具有自愈特性的构造,或者在植入后能够与宿主环流融合.

与微流体和芯片上有机体结合

生物印表血管通道自然适合器官上的芯片平台. 通过嵌入传感器(氧,pH,电阻),研究人员可以实时监测组织健康. 正在开发根据代谢需求调节流量的闭路输液系统,这些系统可以充当"活"药筛选平台,甚至可以充当移植的临时生物人工器官.

道德和监管途径

随着生物印心血管化器官模型向临床应用迈进,围绕细胞来源、患者特异性模型和公平获取的伦理考虑也随之出现。 监管机构正在努力将这些构造归类为设备、生物记录或组合产品。 利益攸关方的参与和透明的风险收益分析对于指导负责任的创新至关重要。

结论

生物印表血管通道将多细胞器官模型从静态、薄构件转化为动态、可渗透的组织,维持复杂的细胞功能。 尽管在可伸缩性、长期稳定性和临床翻译方面仍然存在挑战,但生物汇合、印刷技术和计算设计方面的创新速度之快,预示着未来患者特有的血管器官模型将成为精确医学的常规工具 — — 以及潜在的再生疗法的基础,以解决捐赠器官严重短缺的问题。