基因组学的最新进步正在改变研究人员和临床医生如何对待罕见癌症 — — 影响美国每年不到20万人的疾病。 由于这些癌症并不常见,因此历史上它们获得的研究投资较少,治疗选择往往落后于那些更常见肿瘤。 基因组学、对生物体完整的DNA组(包括其所有基因)的全面研究,现在提供了一条强有力的途径,可以确定这些疾病的精确遗传驱动因素,并发展直接针对这些驱动因素的疗法。 文章探讨了基因组学如何加速发现针对罕见癌症的定向治疗、所涉及的技术、当前的挑战和未来的情况。

基因组学在解锁罕见癌症生物学中的作用

基因组学使科学家能够读取肿瘤的整个基因编码——不仅仅是少数基因,而是完整的外观或基因组。通过将癌症细胞的DNA与来自同一病人的健康细胞的DNA进行比较,研究人员可以确定恶性肿瘤特有的突变。对于罕见的癌症,常规病理学分类可能很少提供指导,这种分子特征分析可以揭示出出出意外的脆弱性。例如,胃肠胃瘤(GIST)曾经被理解得很差,但基因组学研究表明,大多数病例都潜藏着[ KIT或[基因的突变,直接导致靶药imatinib的发育。 同样,炎性肌瘤经常携带ALK基因重组,使其易受最初批准的ALK抑制剂的肺癌。

高级序列技术

下一代测序(NGS)平台极大地降低了成本,提高了基因组分析的速度。全细胞测序(WES)读取了大多数致病突变的蛋白质编码区域 — — 约占基因组的1-2%。 全细胞测序(WGS)读取了整个DNA,捕获了非编码区域,这些区域也能够影响癌症行为。对于罕见的癌症,WES往往足以识别可操作突变。 RNA测序通过测量基因表达和检测聚变基因(这在许多稀有的血浆和白血病中很常见 ) , 液态生物心理学分析从简单的血液中循环的肿瘤DNA,是一种新兴工具,它可以检测突变非侵入性,特别是在肿瘤组织有限时,尤其有用。

遗传突变的识别

罕见癌症基因组分析的首要目标是找出可以被现有药物所瞄准的变异或指向新药物发展的变异。除了众所周知的[ TP53 和 KRAS[]变异之外,这些变异在常见癌症中更为常见,罕见癌症往往表现出独特的基因组特征。例如,上位异构异构异构异构异构异构异构异构异构异构异构异构异构异构异构异构异构异构异构异构异构异构异构异构异构异构异构异构异构异构异构异构异构异构异构异构异构异构异构异构异构异构异构异构异构异构异构异构异构异构异构异构异构异构异构异构异构异构异构异构异构异构异构异构异构异构异构异构异构异构异构异构异构异构异构异构异构异

从突变到定向治疗:发展途径

一旦在罕见癌症中确认驱动突变,定向疗法的路径包括几个步骤:临床前验证、药物设计或再用以及临床测试。 由于罕见癌症患者数量较少,传统的大规模随机试验往往不可行。 相反,FDA这样的监管机构可能接受来自单臂试验或来自多个罕见肿瘤类型混合分析的数据,共享同一突变。

直接瞄准突变蛋白

许多定向疗法是小分子,旨在抑制突变肿瘤产生的异常蛋白质。例如,BRAF V600E[]突变——发现于包括毛细胞白血病、埃尔德海姆-谢斯特病和一些黑色素瘤在内的几种罕见癌症中——可以被Vemurafenib等药物阻断。同样,NTRK基因融合,发生在罕见癌症中,如婴儿纤维瘤和隐秘乳房癌,这些病因的成功表明,即使在基本肿瘤不同的情况下,一个常见的基因组目标可以被多种罕见癌症类型所利用。

重新使用现有药物

由于新颖化合物的药物开发成本昂贵且耗时,重新使用已经批准用于其他迹象的药物是罕见癌症的实用策略。如果基因组特征分析显示一种已知的突变在常见癌症中对特定药物作出反应,那么同样的药物可以在罕见癌症中进行测试。例如,Crizotinib最初被批准用于ALK-阳性非小细胞肺癌,现在被用于治疗ALK-重组的炎性肌瘤。关键是拥有强大的基因组数据来建立这种联系。协作举措如[NCI-特殊抗药倡议,研究病人对标准疗法作出剧烈反应,往往揭示出出可以复制的意外基因组脆弱性。

基因组学 -- -- 稀有癌症的诊断治疗方面的挑战

尽管有这一承诺,但应用基因组学治疗罕见癌症并非没有障碍。 三大挑战占主导地位:样本和数据稀缺、肿瘤异质性以及高昂的成本。

有限样本大小

如此少的患者很难积累足够的基因组数据来识别反复出现的突变。 仅仅在1%的普通癌症中发生的突变可能仍然代表着数千名患者,但在罕见的癌症中,同样的频率只能转化为少数个体。 这很难证明某种突变是真正的驱动力而不是乘客。 协作的国际注册,如“罕见癌症欧洲登记册”[,正在汇集数据来克服这一局限性。人工智能和机器学习也被用来通过整合蛋白质结构、保存和其他基因组特征的信息从小数据集中推断驱动力状态。

肿瘤异质性

即使是在单一的罕见癌症类型中,肿瘤也可能具有遗传多样性。 比如,rhabdomyosarcomas包括带有PAX3/7 — FOXO1][ 聚变的亚型以及由明显突变驱动的聚变负式。 这种异质性意味着对一个子集有效的定向疗法可能无法为另一个子集效。 此外,随着肿瘤在治疗过程中的演化,新的抗变现象可能出现。 通过反复的液体生物检查进行基因组监测正在调查,以及早发现抗药性并相应调整疗法。

费用和获得

将肿瘤的整个外科或基因组序列化仍然需要数千美元,并非所有的医疗保健系统都覆盖。 此外,许多罕见的癌症患者在缺乏基因组测试基础设施的社区医院接受治疗。 降低成本的努力,比如只覆盖最易动突变的定向基因板,正在帮助人们,但理想是广泛获得全面剖面。 制药公司和非盈利组织已经建立了患者援助和免费检测方案,但全球范围仍然参差不齐。

未来方向:所有罕见癌症的精密医学

未来十年将加速将基因组学纳入罕见癌症常规治疗。 有几个趋势正在趋同,以实现这一目标。

与免疫疗法的结合

基因组学也为罕见癌症的免疫治疗策略提供了信息. 突变负担高的肿瘤通常对检查抑制剂反应更好,基因组特征分析可以识别这些病例. 例如,一些因不匹配修复缺陷引起的罕见癌症,如子宫颈瘤子的子宫颈瘤,对蛋白质素具有高度敏感性. 此外,从基因组数据预测的新抗原可以用于设计个性化癌症疫苗,这种方法目前正在临床试验稀有肿瘤类型时进行测试.

基因编辑和替代模式

类似CRISPR-Cas9的技术为直接纠正驱动突变提供了可能性,尽管这在很大程度上仍然是临床前的。 对于有单一、定义明确的遗传原因的罕见癌症,如BRCA1/2[中的某些亲缘突变,基因编辑可以有一天提供治疗。 更直接的是,抗激素寡核苷酸和RNA干扰正在研发,以击倒聚变原,如在mRNA一级。

罕见癌症基因组学中的人工智能

机器学习算法对于解释稀有肿瘤产生的大量基因组数据越来越不可或缺。AI可以优先进行功能测试,根据分子规律预测药物敏感性,甚至建议既针对主驱动力又针对可能抗药性路径的组合疗法。像OncoKB和CIViC这样的工具已经提供了临床医生可以用来匹配突变与疗法的可知基础。

结论

基因组学从根本上改变了罕见癌症患者的面貌。 许多人现在可以接受旨在攻击肿瘤特定遗传缺陷的治疗,而不是在选择不多的情况下被置于暗淡的预后。 成功的故事 — — GIST的matinib、NTRK聚变阳性血浆的larotrectinib和许多其他的成功故事 — — 表明尽管面临罕见的挑战,分子洞察力仍能产生强大的临床结果。 继续投资于合作研究、降低成本和数据共享对于确保所有罕见癌症患者,无论他们住在哪里,都能从基因组革命中获益至关重要。 罕见癌症疗法的未来并不在于广泛的化疗,而是在于每个患者疾病的独特DNA的精确指导。