Gut微生物群:一个生命生态系统

人类肠道微生物包括数万亿种微生物,它们都生活在胃肠道中。 这种复杂的生态系统对宿主生理学产生深远影响,影响消化、新陈代谢、免疫功能,甚至神经信号。 微生物成分的分裂被称为呼吸道障碍,与一系列慢性疾病紧密相关,其中包括炎性肠道疾病(IBD ) 、 第二类糖尿病、肥胖症、心血管疾病以及抑郁症和自闭症等神经精神障碍。 因此,理解微生物与宿主之间的双向沟通对于解开疾病机制和发展有效干预至关重要。

传统的实验方法,包括动物的动物模型和人类群的研究,提供了基础性见解。 然而,微生物的复杂性——有数百种物种和数万亿种代谢相互作用——往往超过直接实验的能力。 计算模型[已成为整合多组学数据、模拟动态相互作用和产生关于微生物-宿主对口的可测试假设的不可或缺的工具。

生物与微生物:双威街

微生物与宿主生理之间的关系是双向的,宿主衍生的因素如bile酸、抗微生物肽和饮食形状的微生物群落结构和功能,而微生物代谢物——包括短链脂肪酸、次级细菌酸和神经递质——调节宿主信号途径,例如,丁酸盐等宿主酶是连体细胞的主要能量来源,并调节免疫细胞的活动,而血清素的微生物生产则影响胃肠运动和情绪。

这种复杂的对话超越了肠道。 微生物分子进入循环,并通过肠道轴线影响肝脏、脂肪组织和大脑等外围组织。 将这些系统相互作用[ 加以改进不仅需要捕捉局部代谢交换,还需要全身生理反应。 将微生物数据与主机的转录、蛋白质组学和元组学相结合的系统生物学方法正在开始重建这些复杂的网络。

建模办法

微生物体-宿主相互作用的计算模型在分辨率、范围和生物假设方面各不相同。 三大主导框架是代谢模型、网络模型和机器学习模型。 每个模型都涉及问题的不同方面,并具有不同的优势和局限性。

元数据模型

基因组规模代谢模型(GEMS)代表微生物或宿主细胞内发生的一整套生物化学反应。通过将基因组分析与stoichiomoterical约束相结合,GEMS预测不同遗传或环境条件下的代谢通量。当应用于微生物群时,多物种GEMS模拟交叉喂食相互作用,竞争亚基,以及生成共同代谢物。将这些模型扩展至包括宿主代谢反应(如肝脏或肠胃上位细胞),可以探索微生物转移如何改变宿主代谢健康。例如,模型显示,某些固态的乙酸盐生产可驱动肝脂生成,导致非酒精脂肪肝病。这些模型越来越多地用于确定亲生结合和前的策略。

网络模型

基于网络的方法将微生物分类之间或微生物与宿主分子之间的对等相互作用绘制成节点和边缘。从16S rRNA或元测序数据推断出的共扰网络揭示了生态关系,如社区内的相互性、竞争或预测。更复杂的网络将宿主基因表达或蛋白质相互作用数据纳入到针对特定微生物提示的宿主路径中。代表二进制状态(活性/不活性)节点的布尔网络模型可以模拟动态信号级联,而 路径级浓缩分析 将微生物酶模块与宿主免疫或代谢功能联系起来。这些模型对于确定候选微生物的因果实验的优先顺序特别有价值。

机器学习模式

机器学习(ML)算法,包括随机森林,梯度提升,以及深神经网络,擅长从大型高维数据集提取规律. 在微生物群研究中,ML模型接受了分类学或功能剖面培训,以预测疾病状况,治疗反应或疾病进展等临床结果. 特质重要性度度度度度度度度度度度度度度度度度度度度度度度度度度度度度度度度度度度度度度度度度度度度度度度度度度度度度度度度度度度度度度度度度度度度度度度度度度度度度度度度度度度度度度度度度度度度度度度度度度度度度度度度度度度度度度度度度度度度度度度度度度度度度度度度度度度度度度度度度度度度度度度度度度度度度度度度度度度度度度度度度度度度度度度度度度度度度度度度度度度度度度度度度度度

健康和疾病方面的应用

模拟方法已经在将若干疾病领域的可操作的见解转化为可操作的见解。

炎性肠炎

由Crohn的疾病和溃疡性结膜炎组成的IBD——其特点是胃肠道长期炎症. Metagenic研究一直显示微生物多样性减少,IBD患者中产生SCFA的细菌耗竭. 约束性代谢模型预测 苏氏菌减菌[(例如, 德苏尔福维布里欧]在炎症发作的IBD肠道中蓬勃勃勃勃勃勃勃勃勃勃勃勃勃勃勃勃勃勃勃勃勃勃勃勃勃勃勃勃勃勃勃勃勃勃勃勃勃勃勃勃勃勃勃勃勃勃勃勃勃勃勃勃勃勃勃勃勃勃勃勃勃勃勃勃勃勃勃勃勃勃勃勃勃勃勃勃勃勃勃勃勃勃勃勃勃勃勃勃勃勃勃勃勃勃勃勃勃勃勃勃勃勃勃勃勃勃勃勃勃勃勃勃勃勃勃勃勃勃勃勃勃勃勃勃勃勃

元化障碍

肥胖症和2型糖尿病与肠道微生物改变密切相关。 多物种代谢模型模拟了西方饮食如何重塑微生物-宿主共分代谢,导致能量收成增加,以及胆酸特征改变。 例如,模型显示肠道外科手术将微生物转移到生产丙酸盐的物种上,这种物种是一种与胰岛素敏感性提高有关的SCFA。网络分析还显示,肝脏中FXR和TGR5受体的微生物调控结合了多种细菌代谢物的信号。 临床应用包括基于个人微生物成分的个性化饮食建议,这种方法正在有控制的喂食试验中测试。

心理健康

肠道-脑轴是一个迅速增长的研究领域,临床前模型显示微生物体影响焦虑行为、压力应激性和社会相互作用。 分析大抑郁症患者的胎盘样本的机器学习模型已经确定[]亲炎细菌的水平[(例如,] 亲炎细菌的水平),以及减少抗炎分类(例如, Faeecalibacterium)。 元论模型预测,锥体代谢体的微生物合成——如 ⁇ 素和血清素——能够调节中央神经传动系统。虽然临床翻译仍然很早,但这些模型指导临床试验中选择心理生物菌株,并建议治疗分泌的生物标志。

挑战和限制

尽管模型具有一定的功率,但目前的模型仍然面临若干限制。第一,数据质量和标准化[仍然有问题。Metagenical和元数据测量在协议、实验室和生物信息管道方面差异很大,使模型可转移性不确定。第二,大多数模型缺乏时间动态——它们抓住一个单一的时间点,而不是反映饮食、药物和生活方式波动的纵向轨道。第三,微生物的功能冗余意味着不同物种能够发挥类似的代谢作用,挑战侧重于分类学而不是基因含量的模式。第四,[将宿主遗传学[(例如,GWAS变体)纳入微生物模型,但基因型是微生物组成和疾病易感的主要决定因素。最后,计算成本和可扩展性仍然是以现实的三维内壳结构或宿主器官相互作用的大型群群的障碍。

未来方向

下一代微生物-宿主模型很可能会聚集在从分子到人口水平的数据整合的多尺度、多模式框架上。 模拟个体微生物细胞在空间沟环境移动的基于物模型[正在出现,在生物膜形成和粘膜穿透中捕捉到异质性。 与此同时,有机芯片技术的进步将提供一个实验平台,以验证和校准这些模型与实时人类生理学。 纳入抗生物接触、病毒感染和饮食脉冲将使预测在临床上更加相关。机器学习将继续加快,但关键转变将朝着 机械知情的AI ——在利用数据规模的同时将深度学习与差别方程模型结合起来。 人类微生物项目和人类微生物进化项目等合作体项目已经产生了庞大的公共数据集;未来模型将对这些模型进行挖掘,以发现因果关系而不是仅仅相关因素。

随着这些工具的成熟,它们将使得精确医学方法能够根据个人的微生物和宿主基因型来调整亲生生物、预生生物、饮食药理,甚至用香草疗法。 比如,代谢模型已经可以预测哪些生前纤维将促进特定人的肠道中有益SCFA的产生。 临床试验正在测试代谢疾病、IBD、甚至癌症免疫疗法反应中的这些预测。 最终目标是创造一个虚拟的人类肠道,以动态模拟宿主—微生物在整个生命周期的相互作用,加速微生物治疗的开发。

供进一步阅读的外部资源包括:

通过推进这些模型框架,研究人员将更深入地了解我们的微生物患者对我们细胞说话的语言,以及如何倾听。