癌症来自基因突变和遗传改变的结合,这些改变会扰乱正常的细胞行为。 虽然基因变化涉及DNA序列的直接改变,但遗传改变,如DNA甲基化,可以调节基因活动,而不会改变基本编码。 DNA甲基化模式对于在发育期间和在成年组织中保持基因表达至关重要,但当这些模式被扭曲时,它们可以推动许多癌症的启动和进展。 理解甲基化变化如何促进肿瘤的形成,为早期发现、预测和定向疗法的开发提供了重要的见解。

理解DNA甲基化

DNA甲基化是一种生物化学过程,在细胞基的第五碳中加入甲基组,一般在CpG二核苷酸(一种细胞氨酸,然后是guanine)的内,这种反应由被称为DNA甲基转移酶(DNMTs)的酶家族催化,包括DNMT1,DNMT3A,和DNMT3B. 在正常细胞中,CpG的场所没有统一分布;它们常被聚集在被称为[]CpG岛屿的区域,这些促进区域甲基化一般通过防止记录因子结合或吸收紧凑的丙基氨酸蛋白质来抑制基因记录。

早期胚胎发育期间就已经建立了甲基化模式,并通过细胞分裂来忠实地维持。 这种遗传学特征在X-色素激活、基因组印记和重复元素的静态中起着根本作用。 在细胞体中,大约60-80%的CpG地点是甲基化的,但活跃基因促进者附近的CpG岛屿大多仍然未甲基化。 对这种甲基化景观的精确调控对于正常生理学来说至关重要,任何干扰都可能产生深远的后果。

正常细胞函数中的甲基化模式

发展中的作用和差别

在胚胎产生期间,全球脱甲基化和重甲基化的波浪会雕刻出表原,使细胞能够采用独特的特征. 组织特异性的甲基化模式有助于静默的亲缘遗传,同时保持特殊功能所需的表达. 例如,多能干细胞具有相对开放的,亚甲基化的基因组,而异形细胞在发育基因中表现出更受限制的,超甲基化的区域.

基因组印记

印染基因以亲本特定的方式表达,这种模式在印染控制区域受到差分甲基化的控制。 这一机制确保了某些基因只有一个复制品是活性的,印染错误可能导致诸如贝克维兹-维德曼综合征等发育障碍,同时也会诱发威尔姆斯肿瘤等儿童癌症。

癌症中的甲基化模式

在癌症中,正常的甲基化景观被深刻干扰. 肿瘤表现出两种主要的异常甲基化:]]CpG岛屿在肿瘤抑制基因促进器上的过甲基化[]和全球次甲基化[]在基因组中,这些变化经常在致癌性早期出现,并且可以在遗传突变的积累之前出现.

超甲基化和肿瘤抑制

肿瘤抑制基因促进区CpG岛屿的超甲基化导致其复制静态化,有效消除了细胞扩散的关键阻塞。

  • p16INK4a(CDKN2A):经常甲基化于许多固体肿瘤,包括肺,乳腺,以及结肠癌,导致细胞循环控制丧失.
  • BRCA1:BRCA1促进器的超甲基化存在于乳癌和卵巢癌的子集中,导致一种类似遗传性BRCA1突变的苯基.
  • MLH1:MLH1甲基化是零星结肠癌、内宫癌和胃癌中微卫星不稳定的一个常见原因。
  • MGMT:通过促进甲基化来静息这个DNA修复基因在胶原中很常见,并且可以影响对烷化化疗的反应.

这些例子说明,自发性静脉作用如何可以使肿瘤抑制途径失去功能,而不需要DNA序列突变,从而提供了内生的替代途径。

全球伪甲基化和基因组不稳定性

虽然超甲基化影响特定的局部,但许多癌症也表现出甲基化的广泛损失,特别是在重复序列、转录体和基因体中。 伪甲基化可以激活潜在的肿瘤(例如]R-RAS,S100A4])和再生可转性元素,导致基因组不稳定性增加。 此外,中枢和中枢区域的低甲基化会导致肺炎,这是主动性癌症的标志。

对基因表达和细胞路径的影响

改性甲基化模式不仅可以使基因打开或关闭;它们可以重塑整个信号网络。例如,超甲基化CDH1促进器(编码E-cadherin)减少细胞粘附,促进入侵和元化。伪甲基化uPA[和[uPAR会导致细胞外基质退化增加,进一步促进元化扩散。此外,甲基化变化还可能影响微RNA的表达——既影响肿瘤抑制微RNA的沉积,也影响诱发微RNA的激活——增加另一层的复杂性。

甲基化与其他直肠修饰之间的相互作用,如异骨化,进一步调制了铬酸盐结构和基因的可获取性。 在癌症中,这些协同的阻力常形成一个自我增生的循环,将细胞锁入恶性状态中。

甲基化模式作为生物标记

由于DNA甲基化改变发生较早,稳定,可以在体液(血液,尿液,凳子)中检测到,因此它们是癌症检测,风险分层和监测的有吸引力的生物标记。 一些基于甲基化的测试已经进入临床实践:

  • SEPT9血浆中甲基化,用于进行切除性癌症筛查.
  • MGMT 甲基化状态在glioblastomas中,以预测对temozolomide的反应.
  • RASSF1A和APC甲基化面板正在研究中,用于肺癌和乳腺癌的检测.

除了单位细胞测定外,全基因组甲基化剖面可以将肿瘤分类为具有不同预测和治疗弱点的单独亚型. 例如,CpG岛甲基化苯丙胺(CIMP)[ 识别出具有广泛超甲基化和明显临床特征的子类色谱癌.

以甲基化为目标的遗传疗法

DNA 甲基转移酶抑制剂

药物学逆转异常甲基化已成为一种可行的治疗策略,美国食品和药物管理局(FDA)批准了两种DNMT抑制剂,5-亚胺(azacitidine)和5-aza-2 '-脱氧细胞胺(decitabine),用于治疗肌质弹性综合征(MDS)和急性肌质白血病(AML),这些核边类似物将DNA和陷阱DNMT酶结合,导致它们退化,并在复制过程中发生被动脱甲基化,治疗可以恢复静脉肿瘤抑制基因,诱导分化,恢复正常生长控制。

结合办法和抵抗

对单剂DNMT抑制剂的临床反应往往具有瞬间性,促使研究复方疗法. 与异酮脱乙酰酶抑制剂(HDAC)协同管理,如Vorinostat,可以增强基因的恢复力. 此外,脱甲基剂与免疫检查抑制剂(如PD-1/PD-L1封锁)相结合正在调查中,因为脱甲基化可以提高免疫相关基因的调节力,增加肿瘤免疫力. 抗DNMT抑制剂可以通过药物脱氧,增强DNA修复,或适应性地重焊甲基途径产生,强调新策略的必要性.

甲基化研究的未来方向

电源编辑

基于CRISPR的工具的进步现在允许在特定基因组loci进行定向甲基化或脱甲基化. 与DNMT3A或TET1结合催化死Cas9(dCas9)可以精确地操纵甲基化模式。 在临床前模型中,通过dCas9-TET1恢复静态肿瘤抑制剂显示出希望,有可能为全球脱甲基化提供更精细的替代品。

液体生物检测和早期检测

循环肿瘤DNA(ctDNA)中的甲基化特征正在开发,用于多癌早期检测测试,这些检测可以识别原生组织,并预测临床征兆出现前几个月的复发。例如,GRAI的Galleri测试[使用甲基化模式检测单一血迹中的50多种癌症。 随着这些技术的改进,广泛的筛查可以将癌症护理转移到更早期、更可治疗的阶段。

甲基分析中的人工智能

机器学习算法越来越多地应用于大规模甲基化数据集,以发现新的生物标记、预测病人结果和分层治疗反应。 这些工具可以将甲基化数据与转录基因、突变剖面和临床变量相结合,为每个肿瘤的外观提供了全面的图象。

结论

DNA甲基化在正常发育和细胞特征中发挥着不可或缺的作用,但其破坏几乎是癌症的普遍特征。促进者超甲基化抑制肿瘤抑制基因,而全球低甲基化则促进基因组不稳定和肿瘤激活。 这些甲基化模式是早期检测、预测和治疗预测的强大生物标志,它们代表了可操作的遗传治疗目标。 随着研究不断解开癌症甲基化的复杂性,从癫痫编辑到液体活体解剖和AI驱动分析的新工具也准备转化肿瘤学。 理解和利用甲基化模式仍将是精确癌症医学的基石,为早期诊断和更有效的个性化治疗提供希望。