了解罕见遗传病症

罕见的遗传病,也被称为孤儿疾病,影响着一小部分人口 — — 在美国,每例患者不到20万,在欧洲,每2 000人中患者不到1人。 尽管个人罕见,全世界有数百万人生活在这些衰弱的病情中。 其原因往往是特定基因的突变,这些基因往往继承于门德利亚模式,并可能影响到几乎每个器官系统。 例子包括杜亨内肌肉萎缩症(DMD ) 、 泰-萨赫斯病、亨廷顿病、脊髓萎缩症和某些形式的囊肿性纤维化。 许多罕见的遗传病没有经过批准,患者面临严重的诊断延误、有限的治疗选择和渐进式残疾。 家庭和医疗体系的经济和情感负担巨大,使得有效的治疗方法的开发成为当务之急。

新兴基因编辑技术

基因编辑方面的近期突破为纠正罕见遗传病的根源提供了变革性潜力。 这些技术不是管理症状,而是旨在修复、替换或压制突变基因。 最显著的技术包括:

科雷斯特-卡什9号

基因编辑平台仍然是最广泛采用的。 其由RNA指导组成,该指导针对特定的DNA序列和在那个地点产生双弦断裂的Cas9核糖体。 细胞的自然DNA修复机制随后可以(通过非同源端结合)或精确的矫正(通过同源端修复)导致基因中断。 PR-Cas9被用于镰状细胞病和β-地中海贫血等疾病的临床前研究和早期临床试验。

基础编辑

由刘大卫和同事开发的基础编辑可以直接将一个DNA碱基对转换成另一个,而不会造成双弦断裂。 将催化受损的Cas9 镍酶配成细胞胺或腺苷脱氨酶,从而实现这一目的。 基础编辑可以校正占人类遗传疾病约60%的点突变。 它在矫正导致脊髓肌萎缩、遗传性大血症和某些形式镰状细胞疾病方面的突变方面显示出希望。

主编

Prime编辑是一种较近期的进步,可以高精度地插入,删除或替换特定的DNA序列. 它使用一个Cas9昵称酶,其连接到反向记录器,由主编辑指南RNA(pegRNA)指导,编码想要的编辑. Prime编辑不需要捐赠者DNA模板,可以处理小的插入和删除. 它已经在体外和体内被证明,比如Tay-Sachs疾病和囊泡纤维化.

罕见遗传病的应用

正在积极研究基因编辑技术,以治疗数十种罕见遗传病。

杜尚内肌肉萎缩症(DMD)

DMD是由脱脂基因中的突变引起的,导致逐渐的肌肉退化. CRISPR-Cas9通过跳过突变的外科(exon 跳过)或修正读框来恢复脱脂表达. 交付到肌肉组织仍然具有挑战性,但亚甲型病毒的载体在犬类模型中已经显示出成功. CRISPR用于DMD的临床试验预计很快会得到.

神经病和神经神经病

亨廷顿的疾病、脊髓灰质炎和氨基间皮质硬化症(ALS)等疾病都是由主要突变引起的。 基因编辑可用于抑制变异物阿莱尔(Allee)或取代有缺陷的基因。 最近在亨廷顿的疾病模型中使用基编辑法的研究表明,毒性猎丁蛋白在不产生非目标效果的情况下会减少。

遗传性血液疾病

镰状细胞病和β-地中海贫血是基因编辑的最高级目标之一. Ex vivo 编辑患者衍生的肝细胞使用CRISPR-Cas9,在早期试验中导致了持久的临床利益. 编辑BCL11A基因恢复胎儿血红蛋白,弥补缺陷的成年血红蛋白.

元和肝病

苯丙酮尿酸,枫糖浆尿液病,高氧糖氨酸等罕见代谢障碍是由酶缺陷引起的. 在活体脂质纳米颗粒送基编辑器中,在遗传性特异性I型鼠标模型中纠正了一种突变.

挑战与未来方向

尽管取得了非凡的进展,但在基因编辑成为罕见遗传病的标准疗法之前,必须克服若干障碍。

交付给目标组织

高效和安全的交付仍然是首要挑战。 类似AAV的病毒载体被广泛使用,但货运能力有限,并可能引发免疫反应。 脂质纳米粒子和病毒类粒子等非病毒选择正在优化,但仍需改进,才能系统向大脑和肌肉等难以接触的器官交付。

目标外效应和遗传毒性

异构序列的无意编辑会扰乱基本基因或引起染色体重排. 精密技术如主编辑会降低离目标风险,但使用全基因组测序和计算工具进行严格验证是必要的,临床试验的长期安全数据至关重要.

免疫反应

基因编辑组件(Cas9,基础编辑器)和送出载体都可以触发免疫反应,降低疗效并带来安全风险. 策略包括使用人性化酶,瞬间免疫抑制,以及隐形纳米粒子.

道德和监管考虑

编辑基因线在道德上仍然有争议,目前在许多国家禁止用于临床应用。 但是,正在监管下进行体格编辑。 随着疗法的推进,需要建立明确的患者同意框架、长期跟踪和公平获取。

个性化和可扩展性

每一个罕见的突变都可能需要独特的指南RNA或构造,使制造复杂且成本高昂。 模块化的交付平台和设计算法的进步有助于治疗方法的标准化,但超罕见病的个性化药物需要创新的商业和监管模式,如n-of-1临床试验。

未来展望

基因编辑可以使罕见遗传病的治疗环境发生革命性变化。 随着分娩技术的成熟和安全情况改善,我们可以预期临床试验和最终批准的疗法的管道会不断增长。 结合方法 — — 使用基点编辑法进行点突变、主要编辑因地而异和CRISPR-Cas9进行大范围删除 — — 将解决更广泛的突变。 此外,通过非病毒载体进行维沃编辑的发展可以实现一次性治疗,而无需干细胞移植。

学术研究人员、生物技术公司和病人倡导团体之间的合作将加快进展。 随着持续投资和严格的科学,许多罕见的遗传病在未来十年中可能变得可以治疗甚至治愈。

外部资源