COVID-19大流行对全球生物制药业来说是一种严重的压力测试。 虽然新疫苗和治疗药的迅速发展是科学创新的胜利,但随后的制造规模的扩大暴露出根深蒂固的弱点,特别是在下游加工(DSP)中。 与上游操作不同,DSP可以通过更大的生物反应器或输液系统相对迅速地扩大规模,DSP涉及高度具体、资本密集型的净化步骤,如色谱、病毒过滤和微量流动过滤(TFF),这些步骤本来就不太灵活。 当需求激增时,这些单位操作会成为关键的阻塞点,威胁到基本药物的可靠供应。 成功控制这些激增需要从根本上重新思考DSP战略,从硬化批次加工转向更具弹性、更灵活和数字化的综合操作框架。

下游加工在大清洗期间的独特脆弱性

为了有效管理需求激增,必须了解为什么DSP特别容易受到影响。 主要原因包括供应链脆弱、设施适配性制约以及净化过程的内在复杂性。

关键消费品供应链的脆弱性

发自DSP严重依赖单用途技术和特制消耗品,在一次大流行期间,对色谱树脂(蛋白A,IX),病毒增殖滤波器和缓冲袋的需求可以瞬时超过供应量,这些部件的 特殊性质意味着它们无法轻易被取代,其供应链往往集中在少数地理区域,单一树脂制造设施的中断可以使生产线在全球停止,而替代供应商的资格认证和验证所需的长的准备时间又加剧了这种脆弱性。

适合和消耗的瓶装机

许多生物制药设施最初是为固定的产品和奶制品设计的,对特定产品(如单克隆抗体或疫苗成分)的需求激增,可能需要在最大容量下运行柱体和罐体。 ]在色谱学操作中经常出现瓶体,在树脂绑定能力固定,在膜面积有限的地区,则在短短的流量过滤中,设施适中是遗留植物的一个特殊问题,因为清洁室空间限制了额外设备的安装。

压力下的质量和合规风险

遵守监管在生物药中是不容谈判的。 在激增期间加速生产的压力可能无意中导致偏差、游览或污染事件。 仓促处理材料会增加蛋白质聚合、碎裂或杂质清理不完全的风险。 管理这些风险需要强有力的流程理解,并需要致力于质量系统,即使时间被压缩。

支柱1:通过进程强化和基础设施建设灵活性

在现有足迹内建立灵活的能力是防止需求激增的第一线防线。

采用连续和强化处理

从批量转向连续或强化的DSP操作会大大减少设备的大小和树脂需求. 周期性反流色谱学[PCC] 或模拟移动床(SMB)色谱学等技术可以比常规批量操作增加树脂利用率2-3x,这使得设施可以生产出更纯化的产品,而无需投资新的柱子或更大的设施. 持续加工已不再是一个未来的概念;它是一个已证明是激增能力的战略资产.]

模块和移动滑动系统

投资模块化、滑载的DSP系统可以快速重组和重新部署能力。这些单元可以被转入一个设施,与公用事业连接,并具有传统固定管装置所需的一小部分时间。在需求激增期间,模块化滑动可以专门用于限制费率的步骤,提供有针对性的能力提升,而不会扰乱现有布局。 [] 插值和游戏方法可以减少资本支出 并加快市场化时间。

战略原材料和缓冲管理

鉴于关键原材料(血清、膜)的准备时间,在大流行病期间,纯粹“及时”的库存战略是危险的。 建立战略安全储备、为每批关键消耗品提供多个供应商的资格以及订立有保证供应分配的合同都至关重要。 内部缓冲准备和大规模媒体存储[ 还可以减少外部供应商中断供应的风险。

支柱2:利用数字化和高级分析进行实时控制

数据是生物制造中利用不足的资产。 在需求激增期间,基于实时数据做出快速、知情决定的能力是宝贵的。

工艺分析技术(PAT)和实时发布

实施PAT(如:Raman光谱学,HPLC,UV/Vis)可以持续监测关键质量属性(CQAs),这可以实现实时释放,并减少产品在检疫中花费的时间等待离线QC结果. PAT系统可以检测产品质量的微妙变化,从而可以立即调整操作参数. 减少非定点产品的风险,并最大限度地提高高质量材料的产量.

人工智能和预测模型

机器学习算法可以预测产品集聚的最佳切点,预测树脂混凝土,并优化DSP列车的全程调度. AI驱动的模型可以分析历史过程数据,以识别预测设备故障或偏差的规律,允许主动干预. 生物加工中的预测模型是一个快速成熟的场[,为在关键生产期减少计划外的停产时间提供了很大的潜力.

设想规划数字双胞胎

DSP套件的数字双胞胎可以让流程工程师在不冒实际产品风险的情况下运行“如果什么”情景,例如将负载密度提高10%或评估延迟树脂交付的影响。 这些模拟有助于实时确定最佳操作条件和资源配置。 数字双胞胎还有利于对操作人员进行关于快速协议的更好的培训,因为他们可以在虚拟环境中实践管理高通量条件。

支柱3:培养一支灵活和有权力的劳动力队伍

没有技术熟练的操作人员和不断改进的文化,技术和基础设施就毫无意义。

交叉培训和技能学院

在专门的DSP环境中,将工作人员从一个单位业务(如TFF)调到另一个单位业务(如列装)的能力是一个重要的资产,维持一个强大的技能矩阵和交叉培训方案确保人力资源在激增期间不成为制约因素,在多个平台上接受培训的操作员为工作人员提供全天候的灵活性,并用有经验的人员来覆盖限制费率的步骤。

电子批量记录和知识管理

纸质批量记录减缓决策速度,使技术转移复杂化. 电子批量记录可以实时获取数据,进行例外处理和审查. 获取机构知识并将其纳入标准作业程序,防止部落知识流失. 当临时工作人员需要迅速上岗时,[ 记录齐全的数字程序会大大减少培训时间[]和误差率.

通过设计 Mindset 采用质量

设计质量(QbD)原则强调理解过程和设计空间,对于管理激增至关重要. 具有明确设计空间的特性良好的过程提供了调节灵活性,可以做出调整(如,elution pool范围,持有时间)而不需要广泛的批准后修改. 这种固有的灵活性使制造商可以在不损害质量的情况下优化吞吐量.

支柱4:通过战略伙伴关系利用生态系统

没有一个组织能够拥有全球大流行病所需的所有DSP能力。 建立一个强有力的伙伴网络至关重要。

与清洁发展机制办公室的战略伙伴关系

合同发展和制造组织提供DSP专业专长和灵活能力,长期战略伙伴关系,而不是一次性交易项目,确保在激增期间优先获得能力。 与拥有多个地点和多样化技术平台的CDMO保持一致[提供了一个地理分布安全网,防止当地干扰。

公私制造网络

类似Warp Speed行动的举措证明了协调多个公私实体制造的价值,这些网络可以建立标准化的"插件和游戏"制造平台,允许快速技术转让和跨不同地点的扩展. 对共享基础设施和开放制造平台的投资[减轻了任何单一组织的负担,加快了整个行业的反应.

标准化和技术转让加速

技术转让在历史上是缓慢和低效的。 标准化硬件平台(例如常见的滑动设计)和软件系统(例如常见的SCADA或MES平台)可以大大缩短登上新制造地点的时间。 开发强大、可扩展的、独立于平台的DSP流程可以确保生产能够快速地跨伙伴网络升级。

建设具有弹性的下游加工未来

接下来的流行病驱动需求激增是“何时”问题,而不是“如果 ” 。 将下游加工视为静态瓶颈的组织将继续挣扎。 相反,那些在过程强化、数字化、劳动力灵活性和生态系统伙伴关系方面进行战略性投资的组织将建立满足患者紧急需求所需的业务复原力。 通过积极主动地解决DSP的脆弱性,生物制药业可以确保药物开发的快速创新与向世界提供这些疗法的同样快速和可靠能力相匹配。