Hiểu được những chứng rối loạn di truyền hiếm gặp

Rối loạn di truyền hiếm gặp, được biết đến như là những căn bệnh trẻ mồ côi, ảnh hưởng đến một phần trăm dân số nhỏ ở Hoa Kỳ định nghĩa là dưới 200.000 bệnh nhân mỗi điều kiện, và ở châu Âu là ít hơn 1 trên 2000 người. Mặc dù tỷ lệ hiếm có, hàng triệu người trên thế giới sống với những căn bệnh suy nhược này. chúng được gây ra bởi sự đột biến trong các gen cụ thể, thường di truyền ở độ phân bào, và có thể ảnh hưởng đến hầu hết các hệ thống nội tạng. Ví dụ bao gồm cả DDDDD (DDDDDD), bệnh Tay-Sachs, bệnh Huntington, bệnh suy nhược cột sống, và một dạng bệnh xơ cứng củ của chứng xơ cứng củ, và một số bệnh di truyền hiếm gặp phải các bệnh nhân bị chậm chữa trị và chẩn đoán có tính hiệu quả, và các yếu tố chẩn đoán có tính chất gây ra các hệ thống y tế và các vấn đề về mặt nghiêm trọng và các hệ thống chăm sóc sức khỏe và tăng mạnh.

Công nghệ sửa đổi gen

Những đột phá gần đây trong việc biên soạn gen cho thấy khả năng biến đổi để sửa chữa căn nguyên gây ra rối loạn di truyền hiếm gặp. thay vì quản lý các triệu chứng, những công nghệ này nhằm sửa chữa, thay thế, hoặc thay thế gen biến đổi.

CRISPR-Cas9

CRISPR-Cas9 vẫn còn là nền tảng tổng hợp gen được nhận nuôi rộng rãi nhất. Nó bao gồm một hướng dẫn của một chuỗi ADN đặc trưng và việc sửa chữa Cus9 nuccease tạo ra một gián đoạn kép tại địa điểm đó. Các cơ chế sửa chữa ADN tự nhiên của tế bào sau đó cho phép sự ngắt kết thúc gen (via phi khoa học) hoặc sửa chữa chính xác (do thuật tổng hợp phân biệt chủng tộc). CRISPR-Cas đã được sử dụng trong các nghiên cứu trước công nghệ và các thử nghiệm lâm sàng cho các rối loạn như rối loạn như rối loạn lưỡi liềm và bệnh khó khăn do mắt cá nhân gây ra.

Sửa chữa cơ sở

Việc sửa đổi cơ bản, do David Liu và đồng nghiệp phát triển, cho phép chuyển đổi trực tiếp của một cặp ADN thành một cặp khác mà không tạo ra một vết nứt đôi. Việc này được thực hiện bằng cách đốt cháy một chất Cas9 bị suy nhược nghiêm trọng thành một cytidine hay adenine deaminse enzyme. Việc sửa chữa cơ bản có thể sửa chữa các điểm đột biến, mà tài khoản này cho khoảng 60% các bệnh di truyền của con người. Nó đã cho thấy trong việc sửa chữa đột biến gây ra sự biến cơ bắp, tiểu cầu ruột, tiểu đường, và một số dạng tế bào hình thức bệnh ung thư.

Sửa đổi chính

Sửa đổi quan trọng là một tiến trình mới hơn có thể chèn, xoá, hoặc thay thế chuỗi ADN cụ thể với độ chính xác cao. Nó sử dụng một dây cáp Cas9 để chuyển đổi sang một bản sao ngược, được hướng dẫn bởi một hướng dẫn chính (ppRNA) mã hóa bộ sửa đổi cần thiết. Việc sửa đổi mã hóa không cần thiết mẫu ADN đã cung cấp, cũng không cần thiết xử lý các mẫu đã chèn và hủy bỏ. Nó đã được chứng minh bằng vitro và vivo cho điều kiện như chứng bệnh Tay-Sach và xơ xơ.

Những ứng dụng cho các chứng rối loạn di truyền hiếm gặp

Các kỹ thuật biên tập gen đang được tiến hành điều tra tích cực cho hàng chục rối loạn di truyền hiếm gặp.

Cơ chế vật lý cơ bản Duchenne (DMD)

DMD được dùng để tạo ra đột biến trong gen của chứng teo cơ, dẫn đến sự thoái hóa cơ. Các biểu hiện chứng rối loạn cơ thể được dùng để phục hồi sự biến đổi bởi bỏ qua các biến đổi (các dấu tách rời) hoặc sửa chữa khung đọc. Việc gửi tới mô cơ vẫn còn có thách thức, nhưng các véc- tơ liên kết aD (AV) đã được hiển thị thành công trong mô hình canine. Các thử nghiệm y khoa sử dụng CRISPR để tìm kiếm DD nhanh chóng được dự đoán.

Những chứng rối loạn thần kinh và thần kinh

Tình trạng như bệnh Huntington, bệnh spinocrebellar ataxias, và chứng xơ cứng củ tái tạo (ALS) phát sinh từ đột biến thống trị. Việc biên tập gen có thể được dùng để kích hoạt dị ứng (sự điều chỉnh đặc biệt) hoặc thay thế gen khuyết tật. Tác phẩm gần đây bằng cách sử dụng mô hình cơ bản của bệnh Huntington đã cho thấy giảm thiểu protein săn độc hại mà không có tác dụng tắt của chất gây nghiện.

Những chứng bệnh về máu di truyền

Bệnh tế bào gốc bệnh dịch và bệnh than beta là một trong những mục tiêu tiên tiến nhất để biên tập gen. hỗ trợ cho tế bào gốc gan do bệnh nhân sử dụng CRISPR-Cas9 đã dẫn đến lợi ích lâm sàng trong thử nghiệm sớm. chỉnh sửa gen BCL11A kích hoạt lại femoglobin, bù đắp cho người lớn bị khiếm khuyết Hemoglobin.

Bệnh lý và gan

Những rối loạn chuyển hóa hiếm như viêm màng não, bệnh nước tiểu cầu bản địa, và siêu oxyxaria là nguyên nhân gây ra bởi các chất enzyme thiếu hụt.

Thử thách và sự hướng dẫn trong tương lai

Dù có những tiến bộ phi thường, nhiều chướng ngại vật phải vượt qua trước khi gen biên soạn trở thành phương pháp trị liệu thông thường cho những rối loạn di truyền hiếm gặp.

Giao hàng tới kho mục tiêu

Các véc tơ đa dạng như AV được sử dụng rộng rãi nhưng có khả năng chở hàng và có thể gây ra phản ứng miễn dịch. các lựa chọn không có vi rút như liid nanoparticles và các hạt giống virus đang được tối ưu hóa nhưng vẫn cần sự cải tiến cho việc phân phối hệ thống tới các cơ quan cứng rắn như não và cơ bắp.

Hiệu ứng ngoài giờ và độ trưng

Những chỉnh sửa chưa được sửa tại chuỗi phân biệt đồng nhất có thể phá vỡ gen hoặc gây ra sự sắp xếp chromosmal. kỹ thuật chính xác như chỉnh sửa chính giảm rủi ro ngoài tầm nhìn, nhưng sự xác định nghiêm ngặt sử dụng toàn bộ hệ thống gen và công cụ tính toán là cần thiết. dữ liệu an toàn lâu dài từ các thử nghiệm lâm sàng là thiết yếu.

Phản ứng miễn dịch

Cả hai thành phần biên soạn gen (Cas9, biên tập cơ bản) và các véc - tơ sinh đẻ có thể gây ra phản ứng miễn dịch, giảm hiệu quả và tạo ra những rủi ro an toàn.

Xem xét các vấn đề về đạo đức và quy luật

Việc sửa đổi vi trùng vẫn còn gây tranh cãi về mặt đạo đức và hiện đang bị cấm cho các ứng dụng lâm sàng tại nhiều quốc gia. tuy nhiên, biên tập theo quy định, đang được theo đuổi dưới sự giám sát của chính quyền.

Cá nhân hóa và khả năng tính toán

Mỗi đột biến hiếm có có thể cần một hướng dẫn độc đáo về kỹ thuật, tạo ra phức tạp và tốn kém. những tiến bộ trong nền tảng giao hàng và các thuật toán thiết kế có thể giúp chuẩn hóa các liệu pháp, nhưng các loại thuốc cá nhân cho rối loạn siêu thị sẽ cần những mô hình kinh doanh và điều chỉnh như nof-1.

Tương lai nhìn ra

Sự sắp xếp gen đang chuẩn bị cách mạng hóa cảnh quan trị liệu cho những rối loạn di truyền hiếm gặp. khi công nghệ chuyển phát triển và an toàn cải thiện, chúng ta có thể mong đợi một đường ống ngày càng tăng của thử nghiệm lâm sàng và cuối cùng được chấp thuận các phương pháp điều trị.

Sự hợp tác giữa các nhà nghiên cứu học thuật, công ty sinh học và các nhóm bệnh nhân sẽ đẩy nhanh sự tiến bộ.

Tài nguyên mở rộng )